携带BRCA突变的晚期乳腺癌患者在现有内分泌治疗或靶向药物耐药后，后续该如何选择更有效的治疗方案？面对肿瘤进展的巨大威胁，全球肿瘤学界一直在寻找能够攻破DNA修复缺陷的全新靶点。近期，新型口服高选择性多聚ADP核糖糖水解酶（PARG）抑制剂ETX-19477正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的快速通道认定（Fast Track Designation），专门用于治疗携带BRCA突变的激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）不可切除或转移性乳腺癌成人患者。这一重磅进展为处于治疗困境中的晚期乳腺癌群体带来了极具确定性的生存新曙光。
什么是PARG抑制剂？ETX-19477的抗癌新机制
提到BRCA基因突变，临床上广为人知的是PARP抑制剂。而ETX-19477则另辟蹊径，靶向作用于DNA损伤应答通路中的另一个关键枢纽——PARG酶。在正常生理状态下，PARG负责从受损蛋白质上清除聚ADP核糖（PAR）链，从而协助癌细胞修复在持续复制压力下累积的DNA断裂。当PARG被ETX-19477特异性抑制或耗竭后，癌细胞内部的单链与双链DNA断裂数量急剧攀升，修复速度被彻底拖垮。在严重的DNA复制压力之下，癌细胞的细胞周期会被阻滞在S期或G2期，最终诱发肿瘤细胞不可逆的凋亡。这种针对肿瘤特异性DNA修复脆弱点的“合成致死”策略，在乳腺癌、卵巢癌及胃癌的临床前研究中均展现出了强劲的抗肿瘤活性。
100%疾病控制率！ERADIC8临床试验疗效惊艳
本次FDA快速通道认定的授予，主要基于代号为ERADIC8（NCT06395519）的全球多中心1/2期临床研究的积极结果。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的1期剂量递增阶段数据显示，ETX-19477单药治疗在晚期实体瘤患者中展现出了令人瞩目的抗肿瘤疗效。在符合2期入组标准且可评估疗效的患者群体中，总体客观缓解率（ORR）达到57%，疾病控制率（DCR）更是达到了惊人的100%。尤其是在BRCA突变的乳腺癌队列中，所有可评估患者均实现了肿瘤缩小。
| 疗效评估指标 | 晚期乳腺癌队列 | 晚期卵巢癌队列 | 整体可评估患者（符合2期标准） |
|---|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 100% | 40% | 57% |
| 疾病控制率（DCR） | 100% | 100% | 100% |
| 主要有效推荐剂量区间 | 190 mg 至 300 mg（每日口服两次，BID） | ||
从数据可以看出，ETX-19477不仅在乳腺癌中表现出极高的缓解深度，而且实现了全面的疾病控制，这对于急需控制肿瘤负荷、缓解局部压迫症状的晚期转移性乳腺癌患者而言，具有极其重大的临床意义。
血液学毒性更低：ETX-19477的安全性与居家管理
对于经历过多轮化疗或靶向治疗的患者，药物的安全性直接决定了长期用药的可行性与生活质量。临床研究显示，在每日两次190 mg至300 mg的推荐剂量拓展阶段，ETX-19477展现出了良好的整体耐受性。特别值得注意的是，临床研究研究者指出，与传统PARP抑制剂相比，ETX-19477所引发的骨髓抑制与血液学毒性发生率明显更低，这一特性极大地降低了患者因严重贫血或重度感染而被迫停药的风险。
常见不良反应及居家应对方案
- 恶心（发生率约58%）与呕吐（发生率约47%）：多为轻中度不良反应。建议患者在服药期间采取少食多餐的饮食策略，清淡饮食，避免油腻、辛辣及过甜食物。若恶心反应明显，可在医生指导下于服药前预防性使用止吐药物（如5-HT3受体拮抗剂或甲氧氯普胺）。
- 疲劳乏力（发生率约42%）：与药物代偿性代谢相关。患者应合理规划日常作息，保证充足的夜间睡眠，白天可进行适度的散步等轻体力活动，保持机体机能，避免过度卧床。
- 中性粒细胞减少（≥3级发生率约10%）与贫血（≥3级发生率约7%）：虽然发生率远低于同类药物，但在用药前两个月内，仍建议患者每两周规律复查一次全血细胞计数（血常规）。如出现发热（体温超过38.5℃）、异常乏力、心悸或面色苍白等表现，应立即就医排查并遵医嘱使用升白针或升血红蛋白治疗。
新药如何及早获取？MedFind助力打破海外就医信息壁垒
获得FDA快速通道认定意味着ETX-19477的后续研发与审评流程将大幅加速，未来有望通过优先审评尽快在全球获批上市。然而，新药从海外进入国内临床应用往往存在一定的审批时差，许多处于多线耐药、病情急迫的晚期癌症患者面临着“等不起”的困境。
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【参考文献】
1. 858 Therapeutics announces FDA fast track designation for PARG inhibitor ETX-19477 for the treatment of patients with BRCA-mutated HR+/HER2- unresectable or metastatic breast cancer. News release. 858 Therapeutics. August 18, 2026.
2. Rosen E, Advani PP, Banda K, et al. First-in-human phase 1/2 study of ETX-19477, an oral, potent, and selective PARG inhibitor in patients with advanced solid tumors (ERADIC8). J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):3109.
3. A study of PARG inhibitor ETX-19477 in patients with advanced solid malignancies (ERADIC8). ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT06395519.
