CAR-T细胞疗法作为一种创新的免疫治疗手段，为血液系统恶性肿瘤（如淋巴瘤、多发性骨髓瘤）的治疗带来了革命性的变化，并在实体瘤及自身免疫疾病的早期试验中展现出潜力。然而，这种高效疗法并非没有代价，一部分患者在接受治疗后会经历不同类型的神经毒性综合征，这对治疗效果和患者生活质量构成了严峻挑战。
这些神经毒性事件，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、与BCMA靶向CAR-T相关的运动和神经认知毒性（MNT），以及在中枢神经系统肿瘤治疗中观察到的肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN），其发生机制复杂且尚未完全阐明。据报道，CAR-T相关的神经并发症发生率可高达50%，严重时甚至危及生命。因此，深入了解这些副作用对于患者和医疗团队都至关重要。
有效诊断和管理CAR-T相关的神经毒性，需要神经科、血液科和肿瘤科专家的紧密协作。随着CAR-T疗法的普及和应用范围的拓展，以及新神经毒性综合征的不断发现，多学科合作的需求将日益增加。对于寻求前沿疗法（如CAR-T）的患者，全面了解潜在风险，并通过可靠渠道获取治疗信息尤为关键。例如，MedFind资讯平台提供了丰富的抗癌药物及诊疗信息。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）
ICANS是最常见的CAR-T相关神经毒性形式，其临床表现、诊断和管理是当前研究和临床实践的重点。
临床特征
ICANS通常在CAR-T细胞输注后约5天出现，第7或第8天达到高峰，但少数情况下也可能延迟发生（超过3周）。症状通常在数小时至数天内逐渐显现，最常见的表现是脑病，即使在重症病例中，患者意识水平也可能相对保留。其他常见症状包括头痛和震颤。
语言和书写障碍是ICANS的标志性特征。表达性失语（流利度下降、找词困难）最具特异性，严重时可发展为全面性失语或运动不能性缄默。书写障碍（见下图评分工具）可能是早期甚至唯一的症状，表现从轻微错误到完全无法书写不等。
此外，ICANS还可能引发其他高级认知功能障碍，如失用症、计算障碍、忽视症、执行功能受损和记忆力下降。癫痫发作在ICANS中的发生率约为1%-30%，多为强直-阵挛发作，非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）较少见。最危急的并发症是脑水肿（影响1%-2%患者），尤其在CD19 CAR-T产品中更常见，可能迅速恶化。
罕见情况下，CAR-T治疗后可能出现脊髓病、自主神经功能障碍或脑卒中，但这些事件与ICANS的关系尚不完全明确。
诊断与分级
ICANS的诊断主要依赖ICE评分（Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy score），这是一个包含定向力、命名、书写、注意力和执行指令能力的10分制量表。结合意识水平、癫痫、运动功能和影像学评估，ASTCT共识小组制定了ICANS的分级系统（1-4级，≥3级为高级别）。然而，ICE评分敏感性和特异性有限，可能无法完全捕捉认知缺陷，或被其他因素干扰。
鉴别诊断
由于ICANS表现多样，需与多种神经系统疾病鉴别，如脓毒症相关脑病、谵妄、类固醇诱导的精神病、感染性脑炎（免疫抑制状态下风险增加）、癫痫、卒中、脑出血（尤其在血小板减少时）、药物相关白质脑病（如氟达拉滨）以及CNS肿瘤复发等。早期神经科会诊对于复杂或难治性病例至关重要。
病理生理学
ICANS的确切机制仍在探索中，目前认为与全身性炎症反应及血脑屏障（BBB）破坏有关。细胞因子释放综合征（CRS）通常先于ICANS发生，且CRS的严重程度与ICANS风险相关。炎症介质和免疫细胞（包括CAR-T细胞）可能通过受损的BBB进入中枢神经系统，引发神经症状甚至脑水肿。内皮细胞激活和损伤（可通过ANG2/ANG1比值、m-EASIX评分等指标反映）在其中扮演重要角色。血清IFNγ水平升高也与ICANS相关。然而，BBB破坏模型无法完全解释ICANS的所有特征，特别是局灶性神经功能缺损。CD19在CNS壁细胞的表达（off-tumor on-target效应）、胶质细胞功能障碍（GFAP、S100B水平升高）以及磷酸盐代谢异常等也可能参与其中。
生物标志物与检查
- 认知评估： ICE评分是常规监测手段，但更全面的认知评估尚未标准化。
- 液体生物标志物： 血液中CRP、铁蛋白、NfL、EGF、细胞因子（IFNγ, IL-1, IL-6, IL-10, IL-15, GM-CSF等）及内皮激活标志物与ICANS严重程度相关。脑脊液（CSF）分析主要用于排除感染，CSF蛋白升高、特定细胞因子（IL-8, IP-10, MCP-1）及GFAP、S100B水平升高可见于ICANS。
- 影像学： MRI在多数ICANS患者中可能正常，但在高级别ICANS中更易发现异常，如可逆性T2/FLAIR高信号（尤其在丘脑、基底节等深部结构）、白质改变、弥散受限（少见）、脑膜增强等。CT有助于发现颅内出血。FDG-PET通常显示弥漫性低代谢。
- EEG： 脑电图常显示异常，如背景节律减慢、广泛性周期性放电（GPD）等，有助于诊断NCSE，但其在指导治疗方面的作用尚不明确。
风险预测
预测ICANS的模型正在开发中。输注前因素包括：高剂量CAR-T、使用CD28共刺激域的产品（如axi-cel）、高龄（>65岁）、较低的ECOG评分、高肿瘤负荷（或高LDH）、特定肿瘤亚型（如侵袭性淋巴瘤）、既往神经系统疾病（或高NfL水平）、低血小板、高纤维蛋白原、高CRP及特定细胞因子水平。输注后因素主要是CRS的发生时间与严重程度，以及CAR-T细胞的扩增速度。
管理策略
- 主要治疗： 皮质类固醇是急性ICANS的一线治疗。常用方案包括地塞米松（2-3级）或甲泼尼龙（4级）。关于何时启动类固醇治疗尚存争议，早期使用可能降低重度ICANS发生率，但也增加感染风险并可能影响CAR-T疗效。
- 类固醇难治性ICANS： 对于类固醇反应不佳的患者，管理更具挑战性。IL-1受体拮抗剂anakinra常被尝试使用，但其有效性证据不一，高剂量可能更优。其他探索性疗法包括鞘内化疗、达沙替尼等，但证据有限。
- 支持治疗： 包括ICU监护（高级别ICANS）、癫痫管理、感染预防、康复治疗等。
预防措施
- 癫痫预防： 常规使用左乙拉西坦等抗癫痫药预防，尤其在高风险患者中，但证据有限。
- 感染预防： 常规进行抗病毒（如伐昔洛韦）、抗肺孢子菌预防，根据情况考虑抗真菌预防。
- 药物预防ICANS： 预防性使用类固醇或anakinra在一些研究中显示出降低严重ICANS发生率的潜力，但需权衡副作用风险。去纤苷的预防效果有限。
长期结局
ICANS的长期影响尚不完全清楚。部分患者可能遗留持续的认知困难。ICANS相关的死亡主要由类固醇诱导的免疫抑制导致的感染引起。早期或长期使用类固醇可能影响患者的无进展生存期。
运动功能和神经认知治疗相关毒性（MNT）
MNT是一种与靶向BCMA的CAR-T细胞疗法（主要见于cilta-cel）相关的独特、迟发性神经毒性综合征，常见于多发性骨髓瘤患者。
临床特征与诊断
MNT通常在输注后数周（中位数27天）出现，表现为帕金森样特征，如运动迟缓、震颤、肌强直、体位性低血压、面具脸和小写症。诊断主要基于临床表现，需神经科医生参与。多巴胺转运体成像通常正常，MRI可能正常或显示基底节高信号。部分患者对左旋多巴有反应。
病理生理学
MNT被认为是一种不同于ICANS的独特综合征，其发生与外周血CAR-T细胞扩增相关。可能的机制是BCMA CAR-T细胞对表达BCMA的基底节结构产生脱靶损伤（off-tumor on-target）。然而，成人基底节BCMA表达水平低，提示可能存在其他机制，如炎症诱导的BCMA上调。
预测与预防
MNT在cilta-cel治疗中发生率高于ide-cel。风险因素包括高淋巴细胞计数、高肿瘤负荷、CAR-T扩增峰值高且持久、高级别CRS和任何级别ICANS。通过更积极的桥接治疗、早期处理CRS/ICANS以及密切神经监测，MNT的发生率已显著降低。
管理与结局
MNT的最佳管理策略尚不明确，通常建议使用类固醇。个案报道显示环磷酰胺清除外周CAR-T细胞可能有效。多巴胺能药物疗效不确定。MNT通常不可逆或仅部分可逆，需要长期随访。
颅神经麻痹
接受BCMA CAR-T治疗的患者也可能出现颅神经麻痹，最常见的是面神经麻痹（可为双侧），少数累及其他颅神经。通常对糖皮质激素治疗反应良好，及时治疗多可完全恢复。
肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）
TIAN主要见于使用CAR-T治疗中枢神经系统（CNS）肿瘤（包括原发或继发）的患者，由肿瘤局部的炎症反应引起。
临床特征与分型
TIAN通常在治疗后数天内发生，其临床表现与肿瘤部位相关。
- 1型TIAN： 由肿瘤周围水肿引起的颅内压增高效应，严重时可致脑疝，需紧急处理（类固醇、高渗疗法、手术、CSF引流）。
- 2型TIAN： 由炎症介质对神经元的直接影响导致局部神经功能障碍，通常表现为原有症状的短暂加重，管理相对保守。
两种类型可并存，常伴发热。TIAN有专门的分级系统（见下表），强调与基线神经状态的比较。神经系统检查是诊断TIAN最敏感的工具。
CAR-T神经毒性的未来展望
随着CAR-T疗法拓展至更多疾病领域（如实体瘤、自身免疫病），对神经毒性的认识也在不断深化。早期数据显示，在自身免疫病中ICANS发生率可能较低。新的靶点（如GPRC5D）可能带来新的神经毒性表现（如共济失调）。
CAR-T细胞的设计和制造技术进步为降低毒性提供了可能，例如优化共刺激结构域、引入“自杀开关”或设计逻辑门控CAR-T细胞以提高特异性。对于考虑这些前沿疗法的患者，获取最新的药物信息和治疗进展至关重要。若需了解特定CAR-T药物（如Axi-cel, Cilta-cel）的海外获取途径或价格信息，可以咨询像MedFind这样的专业服务平台。同时，利用AI问诊工具辅助理解复杂的治疗信息也是一个选择。
总结与展望
CAR-T细胞疗法虽效果显著，但神经毒性（尤其是ICANS、MNT和TIAN）是其主要限制因素。深入理解这些副作用的临床特征、病理生理机制、风险因素和管理策略，对于优化治疗、改善患者预后至关重要。特别是类固醇难治性ICANS的管理仍是巨大挑战，需要更多高质量研究来评估替代疗法。
神经科医生在识别、诊断、管理CAR-T相关神经毒性以及排除其他模仿性疾病方面扮演着核心角色。加强神经科、血液科、肿瘤科等多学科协作，是应对CAR-T及未来细胞疗法挑战的关键。
参考文献
Vonberg FW, Malik I, O’Reilly M, et alNeurotoxic complications of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapyJournal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 04 April 2025. doi: 10.1136/jnnp-2024-333924
