晚期肺癌患者在化疗和免疫治疗耐药后，后续还有哪些有效的治疗选择？长期以来，非小细胞肺癌（NSCLC）中的RAS基因突变被视作“不可成药”的顽疾。尽管部分靶向药在特定位点取得突破，但绝大多数伴随其他位点突变（如G12D、G12V、G13、Q61等）的患者，在标准的一线含铂双药化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂进展后，往往只能退守传统的单药化疗。由国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布的RMC-6236-001临床研究最新数据显示，新型口服三元复合物泛RAS(ON)抑制剂Daraxonrasib（研发代号：RMC-6236）在经治晚期RAS突变非小细胞肺癌患者中展现出优异且持久的抗肿瘤活性，为打破耐药僵局带来了全新的靶向治疗策略。
什么是泛RAS抑制剂Daraxonrasib？
RAS蛋白家族包括KRAS、NRAS和HRAS，是细胞内调控生长和存活的关键分子开关。当RAS基因发生突变时，蛋白质分子持续处于与三磷酸鸟苷（GTP）结合的激活状态（即RAS-ON状态），驱动癌细胞无休止地增殖和扩散。与传统仅针对单一特定突变（如KRAS G12C）的抑制剂不同，Daraxonrasib属于高度选择性的三元复合物抑制剂。它能够直接结合处于激活构象的多种RAS突变型以及野生型RAS蛋白，阻断下游MAPK信号通路的异常激活。这种“泛RAS”的覆盖能力，使其不仅能够针对常见的KRAS G12V（37%）和G12D（30%）突变，还能覆盖G12、G13及Q61等多个突变亚型，填补了以往大量突变位点无药可靶向的临床空白。
临床数据解读：突破后线治疗生存瓶颈
在代号为RMC-6236-001的多中心1/2期剂量递增与扩展试验中，共纳入了137例晚期RAS突变非小细胞肺癌患者。这些患者中位既往接受过2线系统治疗，且99%均已接受过含铂化疗及免疫检查点抑制剂治疗，处于急需有效挽救方案的阶段。研究重点评估了不同剂量下的疗效，其中160 mg至220 mg剂量组展现出极佳的疗效与安全性平衡。
| 治疗人群/亚组 | 客观缓解率（ORR） | 中位无进展生存期（mPFS） | 中位总生存期（mOS） | 中位缓解持续时间（mDOR） |
|---|---|---|---|---|
| 未用过多西他赛且接受160-220mg（全RAS突变, n=38） | 42% | 8.3个月 | 16.0个月 | 11.5个月 |
| 未用过多西他赛且接受160-220mg（RAS G12突变, n=33） | 42% | 数据相似 | 数据相似 | 尚未达到（18个月持续缓解率51%） |
| 未用过多西他赛且接受300mg（全RAS突变, n=32） | 41% | 未单独披露 | 未单独披露 | 未单独披露 |
| 安全性全人群160-220mg剂量组（n=59） | 34% | 6个月PFS率65% | 6个月OS率84% | 长期随访中 |
| 安全性全人群300mg剂量组（n=51） | 37% | 未单独披露 | 未单独披露 | 长期随访中 |
对于既往未接受过多西他赛（泰索帝, Docetaxel）的患者，在160 mg至220 mg剂量下，确认的客观缓解率（ORR）达到42%，中位起效时间仅为1.4个月，中位缓解持续时间长达11.5个月。更为重要的是，患者的中位无进展生存期达到8.3个月，中位总生存期达到16.0个月。在伴随TP53（53%）、STK11（20%）及KEAP1（10%）等通常预后不良的共突变亚组中，同样观察到了稳定的肿瘤退缩反应。
不良反应谱与居家管理应对策略
靶向治疗虽然相比传统化疗具有更好的耐受性，但患者在用药期间仍需警惕潜在的不良反应。在Daraxonrasib的临床试验中，任何级别的治疗相关不良反应发生率为99%，其中3级及以上治疗相关不良反应发生率为30%。最常见的毒性集中在皮肤与消化系统，科学的居家护理有助于提高治疗耐受性：
- 皮疹管理（发生率约90%）：皮疹是RAS通路抑制最常见的表皮反应。患者居家期间应避免使用刺激性洁肤用品，避免阳光直射并做好物理防晒。可遵医嘱使用温和的润肤乳保持皮肤屏障，出现中重度丘疹样皮疹时应及时由医生评估使用外用皮质类固醇或口服抗生素。
- 腹泻与胃肠道反应（腹泻73%、恶心62%、呕吐54%）：用药期间建议少食多餐，选择清淡易消化的食物，避免高脂、辛辣及乳制品刺激。腹泻发生时应补充水分与电解质散，预防脱水，必要时按医嘱服用洛哌丁胺等止泻药物。
- 口腔黏膜炎/口腔溃疡（发生率40%）：保持口腔卫生，使用软毛牙刷与不含酒精的漱口水，避免进食过烫、过酸或质地坚硬的食物，可局部涂抹黏膜保护剂缓解疼痛。
- 严重不良事件监测：试验中160 mg至220 mg剂量组未观察到4级或5级治疗相关不良反应。但患者用药期间如出现新发或加重的呼吸困难、发热、咳嗽等间质性肺炎疑似症状，或剧烈腹泻无法缓解，必须立即联系主管医生进行剂量调整或对症治疗。
新药可及性与临床前沿进展
基于160 mg至220 mg剂量区间内兼顾强大信号抑制与更少剂量调整的优异表现，研究团队最终确定以每日一次200 mg作为推荐剂量推进关键临床试验。目前，评估Daraxonrasib对比标准后线化疗药物多西他赛的全球多中心3期临床试验（RASolve 301, NCT06881784）正在积极开展中。截至目前，该药尚未在中国大陆或全球其他地区正式获批上市。对于化疗联合免疫治疗失败、急需后续创新治疗方案的晚期肺癌患者而言，前沿靶向药物的临床试验入组与海外用药资讯成为延续生命的重要通道。
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【参考文献】
1. Arbour KC, Punekar S, Luo J, et al. Daraxonrasib for previously treated RAS-mutant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2026;395(9):882-893. doi:10.1056/NEJMoa2504059
2. Study of daraxonrasib (RMC-6236) in patients with RAS mutated NSCLC (RASolve 301) (RASolve 301). ClinicalTrials.gov. Updated August 27, 2026. Accessed September 3, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06881784
