不适合或暂缓造血干细胞移植的多发性骨髓瘤患者，初治阶段该如何争取最长久的无病生存？临床上，微小残留病（MRD）阴性是衡量骨髓瘤缓解深度和预测远期生存的关键金标准。对于身体机能受限或高龄患者，传统三联方案能否进一步升级？权威医学期刊《Blood Advances》发表的3期CEPHEUS试验深度扩展分析给出了明确答案：在经典三联方案基础上加入达雷妥尤单抗（兆珂, Darzalex）构成的D-VRd四联方案，能够显著提高MRD转阴率并延长患者寿命，为不适合移植的初治多发性骨髓瘤患者树立了治疗新标杆。
什么是微小残留病（MRD）及其临床意义？
微小残留病（MRD）是指患者在接受抗肿瘤治疗达到完全缓解（CR）后，体内利用传统显微镜检查无法检测到、但通过高灵敏度分子生物学或流式细胞技术仍能发现的微量残留癌细胞。在多发性骨髓瘤的治疗中，MRD状态不仅代表治疗的彻底程度，更是评估复发风险与预测无进展生存期（PFS）的最强生物标志物。实现持续的MRD阴性，意味着患者体内的肿瘤负荷被压制到极低水平，获得长期高质量生存的机会显著增加。
CEPHEUS研究数据：四联方案如何打破生存瓶颈？
3期CEPHEUS研究（NCT03652064）共纳入395例不适合移植或延迟移植的新诊断多发性骨髓瘤患者，中位年龄为70岁。试验将患者随机分为两组：一组接受D-VRd方案（达雷妥尤单抗联合硼替佐米（万珂, Velcade）、来那度胺（瑞复美, Revlimid）及地塞米松（Dexamethasone），诱导8周期后以达雷妥尤单抗联合来那度胺和地塞米松维持治疗）；另一组接受标准VRd方案（诱导8周期后以双药维持治疗）。在中位随访58.7个月时，多项核心疗效指标显示出四联方案的压倒性优势。
| 临床终点指标 | D-VRd 四联方案组 (n=197) | VRd 三联方案组 (n=198) | 统计学差异与风险比 (OR/HR) |
|---|---|---|---|
| 10⁻⁵ 阈值 MRD 阴性率 | 60.9% | 39.4% | OR = 2.37 (95% CI 1.58-3.55), P < 0.0001 |
| 10⁻⁶ 阈值 MRD 阴性率 | 46.2% | 27.3% | OR = 2.24 (95% CI 1.48-3.40), P = 0.0001 |
| 持续≥12个月 MRD 阴性率 (10⁻⁵) | 49.2% | 27.3% | OR = 2.56 (95% CI 1.69-3.89), P < 0.0001 |
| 持续≥12个月 MRD 阴性率 (10⁻⁶) | 34.0% | 16.2% | OR = 2.66 (95% CI 1.65-4.30), P < 0.0001 |
| MRD 转阳脱落率（疾病进展前） | 14.8% | 33.3% | D-VRd组复发风险显著降低 |
| 总体疾病进展风险（PFS HR） | HR = 0.57 (95% CI 0.41-0.79), P = 0.0005 | 疾病进展或死亡风险降低43% | |
数据表明，达雷妥尤单抗联合方案不仅能够带来更高比例的深度缓解，其MRD阴性率在长达3年的随访中仍在持续爬升，而对照组在18个月左右即达到平台期。更重要的是，在达到10⁻⁶极深层MRD阴性的患者中，D-VRd组的54个月无进展生存率高达86.2%，且转阳复发率比传统方案降低了一半以上。
老年与不适合移植患者的治疗耐受性与居家管理
对于中老年或身体状况较弱的患者，四药联合治疗的安全性是临床最为关注的环节之一。在日常治疗与居家康复过程中，患者及家属需重点做好以下不良反应的识别与护理：
- 周围神经病变预防：硼替佐米可能引发手足麻木、刺痛等末梢神经症状。日常生活中应避免接触冷水，穿戴柔软透气的棉袜；一旦出现肢体发麻，应及时向主治医师反馈以调整给药剂量或频次。
- 骨髓抑制与感染防护：治疗期间白细胞和血小板可能出现暂时性下降。患者应每日监测体温，保持居住环境通风整洁，外出佩戴口罩，严格避免食用生冷或不洁食物，防范呼吸道与消化道感染。
- 输注反应与皮肤管理：采用皮下制剂给药可显著降低输注相关不良反应并缩短给药时间。注射局部如出现轻微红肿，通常可在数日内自行消退，切勿抓挠刺激。
- 血栓预防与水分补充：来那度胺联合激素使用时需警惕静脉血栓风险。患者需遵医嘱规律服用抗凝药物，日常保证充足饮水，避免长期卧床，保持适度下肢活动。
高性价比药物可及性与前沿治疗方案指引
目前，基于CEPHEUS试验的卓越成果，美国FDA已正式批准D-VRd四联方案用于不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者。然而，在临床实际应用中，由于部分原研靶向抗体及免疫调节剂在不同国家和地区的医保覆盖范围、报销适应症及定价存在差异，患者长期维持用药可能面临较大的经济负担或药物获取时差。
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【参考文献】
1. Zweegman S, Facon T, Hungria V, et al. Daratumumab in transplant-ineligible or -deferred newly diagnosed multiple myeloma: minimal residual disease in CEPHEUS. Blood Adv. 2026;10(16):5594-5606. doi:10.1182/bloodadvances.2026019937
2. Sonneveld P, Dimopoulos MA, Boccadoro M, et al. Daratumumab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2024;390(4):301-313. doi:10.1056/NEJMoa2312054
3. Usmani SZ, Facon T, Hungria V, et al. Daratumumab plus bortezomib, lenalidomide and dexamethasone for transplant-ineligible or transplant-deferred newly diagnosed multiple myeloma: the randomized phase 3 CEPHEUS trial. Nat Med. 2025;31(4):1195-1202. doi:10.1038/s41591-024-03485-7
