孩子体检查出肾上腺肿块，但尿液与血液中的儿茶酚胺指标全部正常，真的就能彻底排除嗜铬细胞瘤吗？面对这种看似“生化指标风平浪静”的罕见情况，家长与临床医生往往容易陷入误区，甚至延误最佳干预窗口。嗜铬细胞瘤是一种起源于肾上腺髓质的神经内分泌肿瘤，传统医学认知中，它通常伴随剧烈的儿茶酚胺过量分泌，表现为发作性头痛、心悸和大汗“三联征”。然而，在儿童群体中，这一疾病正展现出极具欺骗性的临床特征。近期临床报道了全球首例携带SDHAF2基因突变的儿童非分泌性嗜铬细胞瘤病例，彻底打破了“无生化异常即非嗜铬细胞瘤”的传统固有思维，为儿童肾上腺偶发瘤的早期诊断与全程基因管理敲响了警钟。
生化指标完全正常为何还会确诊嗜铬细胞瘤？
嗜铬细胞瘤在儿科人群中相对罕见，约占全部病例的10%，但其背后的遗传倾向和异质性远高于成年人。经典嗜铬细胞瘤具有强烈的激素分泌活性，患者常出现阵发性或持续性恶性高血压。然而，有一类特殊的亚型——非分泌性嗜铬细胞瘤，其肿瘤细胞缺乏合成或释放儿茶酚胺的能力，导致实验室常规筛查（如24小时尿甲氧基肾上腺素、去甲氧基肾上腺素及血浆游离甲氧基肾上腺素）全部显示正常。
在此类患儿中，高血压可能表现为隐匿性或临界升高，症状可能仅体现为反复腹痛、恶心、呕吐等非特异性消化道反应，极易被误诊为小儿急腹症或普通胃肠道疾患。临床数据显示，儿童嗜铬细胞瘤与副神经节瘤（PCC/PGL）的遗传发病率高达70%至80%，基因突变直接影响了肿瘤的生物学行为与代谢活性。
| 分子分型类别 | 常见致病基因 | 信号通路与分子特征 | 主要临床与生化表型 |
|---|---|---|---|
| 簇1（缺氧信号通路） | SDHA/B/C/D、SDHAF2、VHL、HIF2A | 假性缺氧状态，琥珀酸脱氢酶复合体缺陷 | 多为去甲肾上腺素型或非分泌型，恶性及转移潜能相对更高 |
| 簇2（激酶信号通路） | RET、NF1、MAX、TMEM127 | MAPK与mTOR通路异常激活 | 通常以肾上腺素分泌为主，低多巴胺，转移风险相对较低 |
影像与病理如何精准“锁定”隐匿性病灶？
对于生化检测阴性但合并异常高血压或腹部肿块的儿童，高分辨率影像学是揭示病灶的核心手段。腹部增强CT（CECT）对于肾上腺区占位具有高度敏感性，病灶多表现为边界清晰但强化不均的软组织肿块。为了精准排查潜在的转移或多中心病灶，氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-FDG PET/CT）在评估腹膜后淋巴结浸润方面展现出无可替代的诊断价值。
图1：腹部增强CT（a）显示右侧肾上腺区不均匀强化肿块，FDG PET/CT（b）用于排查腹膜后淋巴结摄取与转移风险
外科切除标本的组织病理学检查（HPE）是最终确诊的“金标准”。在显微镜下，典型的嗜铬细胞瘤呈细胞巢状排列（即经典的Zellballen模式），胞质呈嗜碱性或细颗粒状。免疫组织化学（IHC）染色对神经内分泌标记物具有决定性意义：
- 嗜铬粒蛋白A（CgA）与突触素（Syn）：胞质呈弥漫强阳性，证实肿瘤的神经内分泌同源性；
- S-100蛋白：呈特征性网状阳性，精准标记肿瘤巢周围的支持细胞；
- PASS评分系统：通过评估血管侵犯、包膜浸润及有丝分裂象（如>4/10 HPF），评估肿瘤的侵袭性风险（评分>4提示潜在恶性倾向）。
图2：切片病理显示典型Zellballen结构（a），伴嗜铬粒蛋白（b）、突触素（c）及S-100蛋白（d）特征性免疫组化表达
全外显子测序为何是患儿家庭不可或缺的防线？
在已知的所有副神经节瘤相关基因中，SDHAF2突变（此前常被称为PGL2或SDH5）极其罕见，既往文献报道其主要导致常染色体显性遗传的头颈部副神经节瘤，且多呈良性、多中心发病。然而，全外显子组测序（WES）在儿童肾上腺嗜铬细胞瘤中检出SDHAF2外显子杂合突变，重新定义了该基因的表型谱：
- 明确隐匿病因：从分子层面阐明肿瘤发生机制，解释了患儿肿瘤为何缺乏典型的儿茶酚胺过量生化表型；
- 制定终身随访地图：携带琥珀酸脱氢酶亚基突变的患儿，未来发生头颈部副神经节瘤、对侧肾上腺肿瘤或转移性病灶的风险显著提升，必须建立严密的长期影像监控档案；
- 指导家系遗传筛查：由于该类突变涉及母系印记等复杂遗传模式，患儿的直系亲属均应接受专业的遗传咨询与基因排查，阻断家族漏诊风险。
围手术期与术后居家康复管理全流程指引
尽管生化指标正常，非分泌性嗜铬细胞瘤在手术切除操作过程中，仍可能因机械性挤压肿瘤组织诱发突发性的血流动力学剧烈波动。科学规范的围手术期准备与术后随访是患儿长期安全生存的核心保障：
- 术前血压滴定管理：即使没有严重的阵发性高血压，对于收缩压或舒张压超过同年龄第95百分位的患儿，仍需在心血管与内分泌专科医生指导下谨慎口服降压药物（如钙通道阻滞剂氨氯地平），逐步将血压稳定在安全范围；
- 术中血流动力学监护：小儿麻醉团队需建立严密的有创动脉血压监测，备齐血管活性药物，警惕切除肿瘤瞬间出现的反射性顽固性低血压；
- 术后反应性淋巴结与复发鉴别：术后早期影像检查若发现腹膜后或腔静脉旁轻度肿大淋巴结，不可盲目判定为转移。本例患儿在术后6个月的磁共振复查中，原增粗淋巴结完全消退，证实为术后反应性增生而非恶性转移。因此，定期的序列MRI/PET评估至关重要；
- 长期居家生长与内分泌监测：术后需定期监测患儿身高、体重标准差评分（SDS），密切追踪性发育水平（Tanner分期）与皮质醇轴功能，确保正常的生长发育节律。
面对罕见复杂的儿童神经内分泌肿瘤与潜在遗传性疾病，很多患儿家庭在寻求精准基因解读、前沿靶向治疗药物及国际前沿诊疗方案时面临重重信息壁垒。作为致力于打破全球抗癌医疗信息边界的互助共享平台，MedFind始终陪伴在患者身边。MedFind不仅提供全球前沿肿瘤资讯与深度指南解读，更依托AI辅助问诊技术，帮助家庭深度剖析疑难病理及基因报告；同时，借助合规的海外医疗资源对接网络与抗癌药品跨境直邮服务，为罕见突变及晚期实体瘤患者打通获取全球创新药的生命通道，让每一次生命求索都更有底气。
【参考文献】
Nanda R, Goswami S, Sengupta N, et al. A rare adrenal encounter: Non-secretory pheochromocytoma in a child with SDHAF2 mutation. IJEM Case Reports. 2025;3(2):75–78. doi:10.4103/ijemcr.ijemcr_11_25.
