晚期子宫内膜癌一线化疗进展后，后续治疗该何去何从？随着全球肿瘤精准治疗的发展，靶向药物联合免疫疗法正在重塑晚期妇科恶性肿瘤的治疗格局。在既往接受过含铂化疗的晚期子宫内膜癌治疗中，仑伐替尼（乐卫玛, Lenvatinib）联合帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）的“可乐组合”备受关注。然而，该方案的长期生存获益究竟如何？高达三成的停药率该如何防范？面对不断前移的免疫一线疗法，二线又该如何抉择？本文将结合KEYNOTE-775研究长达5年的随访数据，深入剖析该方案的疗效、风险管理及后续应对策略。
KEYNOTE-775研究5年随访：长生存获益获确证
在代号为Study 309/KEYNOTE-775的全球多中心III期临床试验（NCT03517449）中，研究人员对比了仑伐替尼联合帕博利珠单抗与医生选择的化疗（多柔比星或紫杉醇）在既往经治晚期子宫内膜癌患者中的疗效。共计827名患者纳入分析，中位随访时间达到68个月（近5.7年）。哈佛医学院附属丹娜-法伯癌症研究所妇科肿瘤临床主任Susana M. Campos博士对该长期随访结果进行了深度解读。
最新数据显示，在错配修复缺陷（dMMR）亚组患者中，靶免联合方案展现了显著且持久的生存优势：
| 临床评估指标 | dMMR亚组（联合治疗组） | 临床意义解读 |
|---|---|---|
| 中位随访时间 | 68个月 | 提供了迄今为止最充分的长期生存随访证据 |
| 5年总生存率（OS） | 37% | 超过三分之一的晚期耐药患者实现5年以上长期生存 |
| 5年无进展生存率（PFS） | 26% | 逾四分之一患者维持疾病无进展状态，获益具有持久性 |
| 治疗相关不良事件停药率 | 约32% | 凸显了长期治疗过程中严密监测与剂量管理的重要性 |
疗效背后：高达32%的停药风险如何居家管理？
尽管5年OS率达到37%，但数据显示约32%的患者因治疗相关不良反应最终终止了治疗。Susana M. Campos博士指出，这一停药比例提醒临床医生与患者家属，不能盲目将该方案视作所有人的“默认绝对选择”，必须在生存获益与药物毒性之间取得精准平衡。在临床居家照护中，患者需重点警惕并管理以下几类典型不良反应：
- 高血压与心血管事件：仑伐替尼作为抗血管生成靶向药，易引起血压剧烈波动。患者每日早晚应各测一次血压并做记录，必要时在医生指导下联用降压药物。
- 蛋白尿与肾功能损害：用药期间应每2至4周定期复查尿常规及肾功能。若出现2+及以上蛋白尿或下肢严重水肿，应及时与医疗团队沟通是否减量。
- 乏力、食欲减退与腹泻：多属于药物累积毒性，建议采取少食多餐、高蛋白易消化饮食，出现轻中度腹泻可遵医嘱使用洛哌丁胺等止泻对症药物。
- 免疫相关不良反应（irAEs）：如出现严重皮疹、剧烈咳嗽气促（警惕免疫性肺炎）、顽固性腹泻或乏力畏寒（甲状腺功能减退），需立即排查帕博利珠单抗引起的免疫介导损伤，尽早干预。
一线免疫时代来临，复发耐药后该如何个体化布局？
值得注意的是，KEYNOTE-775研究入组的患者既往均未接受过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗。但在目前的临床实践中，免疫联合化疗已逐步推进至晚期子宫内膜癌的一线治疗。对于一线已经使用过免疫疗法出现进展的患者，“仑伐替尼+帕博利珠单抗”是否依然有效？
Susana M. Campos博士强调，这属于临床上的“未涉足水域（uncharted waters）”。面对复发耐药的患者，绝不能机械化套用方案，而应基于全面的生物标志物检测，制定高度个体化的治疗路径：
- 评估HER2表达状态：若肿瘤组织伴有HER2过表达，可评估抗HER2靶向药物或新型抗体偶联药物（ADC）的获益可能。
- 优选新型ADC药物与前沿临床试验：在患者体能状况良好、未经历过多线过度治疗前，尽早评估新型靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）、人表皮生长因子受体（HER2/HER3）等靶点的ADC类药物临床研究。
- 内分泌/激素治疗评估：对于低级别、雌孕激素受体（ER/PR）阳性且肿瘤负荷较小的子宫内膜样腺癌患者，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂也是一种低毒高效的选择。
全球前沿药物可及性与专业支持
从单药化疗到靶免联合，晚期子宫内膜癌的治疗武器库正在不断丰富，但不同地区在新型药物获批进度、适应症范围及用药监测资源上仍存在一定客观差异。很多患者在面临耐药复发时，常因难以获取全球前沿方案信息、找不到合规的海外用药渠道而陷入困境。
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【参考文献】
Makker V, Colombo N, Casado A, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in previously treated advanced endometrial cancer: 5-year outcomes from the randomized, phase 3 Study 309/KEYNOTE-775. J Immunother Cancer. 2026;14(2):e013713. doi:10.1136/jitc-2025-013713
