多线治疗耐药后的晚期前列腺癌患者，下一步该何去何从？当转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者经历了新型内分泌药物（如阿比特龙、恩扎卢胺）以及紫杉类化疗的洗礼后，临床可选的高效方案往往所剩无几。为了激活前列腺癌这一“冷肿瘤”的免疫微环境，医学界曾将希望寄托于立体定向放疗（SBRT）联合双免疫方案（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂），期望通过放疗诱导“远隔效应”（Abscopal Effect）唤醒全身免疫攻击。然而，发表于国际知名期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》的II期CheckPRO临床试验（CA209-8TY）最终数据，为这一联合策略带来了极具启发性的深度思考。
CheckPRO试验：SBRT联合双免疫真的能带来突破吗？
CheckPRO是一项在丹麦哥本哈根Herlev和Gentofte医院开展的单中心、研究者发起的随机II期临床试验。研究纳入了既往接受过多线系统治疗（至少接受过1种雄激素受体通路抑制剂和1种紫杉类化疗方案）的mCRPC患者。所有入组患者此前未接受过免疫检查点抑制剂治疗，且体内存在适合进行SBRT放疗的转移病灶。受试者被按1:1随机分配至两组：A组接受纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）联合伊匹木单抗（逸沃, Ipilimumab）并加用SBRT（24 Gy分3次照射，1周内完成）；B组则单纯接受双免疫治疗，不联合放疗。两组在完成4个周期的双免疫联合治疗后，均继续接受纳武利尤单抗单药维持治疗最长至52周。
| 临床终点指标 | SBRT + 双免疫组 (Arm A, n=37) | 双免疫单独组 (Arm B, n=44) | 统计学与临床意义 |
|---|---|---|---|
| 确认的PSA缓解率 (PSA50) | 21.6% (95% CI: 9.8%-38.2%) | 20.5% (95% CI: 9.8%-35.3%) | 两组均达到预设终点，但加用放疗未提升应答 |
| 客观缓解率 (ORR) | 16.7% (95% CI: 4.7%-37.4%) | 22.2% (95% CI: 10.1%-39.2%) | 两组相当，联合队列整体ORR为20% |
| 中位总生存期 (mOS) | 10.2个月 (95% CI: 7.1-15.2) | 9.2个月 (95% CI: 7.1-14.4) | SBRT未显著延长患者整体生存时间 |
| 3-4级治疗相关不良反应 (TRAE) | 32.4% | 34.1% | 两组安全性谱系相似，无治疗相关死亡 |
试验结果明确显示：在客观缓解率、PSA缓解率及总生存期上，加用SBRT未能带来超越双免疫的额外获益。研究设想的“SBRT诱导远隔效应以协同增效双免疫”的假说未能在广泛患者中得到数据支持。值得注意的是，A组有8例患者、B组有2例患者在实际开始用药前就因临床状态迅速恶化而退出，这在很大程度上与SBRT放疗计划制作周期的延误有关，提示对于极晚期进展迅速的患者，复杂的局部治疗准备可能耽误系统治疗的最佳窗口。
哪些患者能从双免疫治疗中长期获益？
尽管放疗未能增效，但纳武利尤单抗联合伊匹木单抗本身展现出的治疗潜力仍不容忽视。在重度经治（97%既往接受过≥3线治疗，超过80%基线伴有骨转移）的极具挑战性人群中，双免疫联合方案获得了20%的整体客观缓解率，中位应答持续时间（DOR）达到5.5个月。更重要的是，研究发现了一批具有长期生存潜力的“优势亚群”：
- 6个月无疾病进展患者获益显著：若患者在治疗前6个月内未发生疾病进展（PFS事件），其中位总生存期高达27.6个月，而6个月内进展者的中位OS仅为5.3个月，差距超过5倍。
- 乳酸脱氢酶（LDH）水平：基线LDH处于正常参考值上限以内的患者，中位OS达到14.4个月，而LDH升高者仅为7.2个月（P=0.047）。
- C反应蛋白（CRP）水平：基线CRP≤10 mg/L的患者中位OS为15.9个月，显著高于高CRP组的7.1个月（P<0.0001）。
- 中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）：基线NLR<5的患者中位OS为10.9个月，而NLR≥5的患者仅为5.2个月。
结合既往NEPTUNES试验的数据，具备特定免疫原性特征（如微卫星高度不稳定/错配修复缺陷dMMR/MSI-H、DNA损伤修复通路异常DDR，或肿瘤高炎性浸润）的mCRPC患者，对双免疫方案的复合缓解率可达到32%。这表明，前列腺癌的免疫治疗绝不能“盲筛盲用”，精准的生物标志物检测是决定预后的关键风向标。
双免疫治疗的副作用如何科学应对与居家管理？
在CheckPRO试验中，全级别治疗相关不良事件发生率达到92.6%，3-4级TRAE发生率为33.3%，因毒性导致停药的比例约为12.3%。双免疫方案对免疫系统的激活更为强劲，随之而来的免疫相关不良反应（irAE）需要医患双方严密监控与科学管理。
1. 皮肤毒性管理（发生率最高）
试验中瘙痒（39.5%）、皮疹（35.8%）和皮肤干燥（28.4%）最为多见。患者日常应避免使用过热的水洗澡，选用温和无刺激的洗浴用品；沐浴后3分钟内全身足量涂抹含有神经酰胺或凡士林的医用保湿霜。如出现轻度红斑与瘙痒，可在医生指导下局部外用弱效至中效糖皮质激素软膏，切忌抓挠以防继发感染。
2. 肠炎与腹泻防范（高危风险点）
结肠炎（9.9%）和腹泻（6.2%）是导致患者中止治疗的最主要3-4级毒性。患者需养成每日记录排便次数、性状及是否带黏液脓血的习惯。一旦每日排便次数较用药前基线增加3次以上，或出现严重下腹阵痛，必须第一时间联系肿瘤专科医生。对于免疫性结肠炎，切忌擅自服用止泻药（如易蒙停），需由医生评估后尽早启动全身糖皮质激素治疗，避免发生肠穿孔等严重并发症。
3. 居家日常监测与复查规划
患者应定期监测肝肾功能、甲状腺功能（游离T3、T4及TSH）和电解质水平。日常保持高优质蛋白（鱼肉、蛋清、去皮禽肉）、高纤维但低刺激的清淡饮食。保持平和心态与适当的有氧散步，有助于缓解癌因性疲乏，提升生活质量。
晚期前列腺癌患者的药物可及性与破局之路
对于中国大陆的晚期前列腺癌患者而言，虽然纳武利尤单抗与伊匹木单抗已在国内获批用于黑色素瘤、结直肠癌、食管癌等实体瘤的治疗并部分纳入医保，但在前列腺癌领域目前仍属于指南推荐的超适应症（Off-label）探索用药，自费负担相对较重。此外，国际前沿针对mCRPC的新型靶向药物（如PARP抑制剂联合方案、PSMA靶向放射配体疗法177Lu-PSMA-617等）在不同国家和地区的上市节奏与准入进度存在客观时间差，许多晚期患者在面临耐药困境时，常常苦于找不到合规、经济且及时的用药通道。
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【参考文献】
Eefsen RL, Spindler NJ, Theile S, et al. Randomized phase II trial of nivolumab and ipilimumab with or without stereotactic body radiation therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: the CheckPRO, CA209-8TY trial. J Immunother Cancer. 2026;14(7):e014803. doi:10.1136/jitc-2026-014803
Checkpoint inhibitors and SBRT for MCRPC (CheckPRO). ClinicalTrials.gov. Updated October 16, 2024. Accessed August 17, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05655715
