晚期胃癌确诊后HER2呈阴性，或者一线化疗进展耐药了怎么办？对于进展期或转移性胃癌及胃食管交界处（GEJ）腺癌患者而言，中位总生存期长期难以突破10个月，寻找全新且高效的治疗靶点是延长生命的关键突破口。随着精准肿瘤学的发展，Claudin 18.2（CLDN18.2）已成为继HER2之后胃癌领域最受瞩目的“金牌靶点”。本文将深入剖析这一靶点的生物学特性、检测阳性标准、靶向药物研发前沿，以及患者在治疗过程中的居家管理方案与药物获取途径。
什么是Claudin 18.2？为什么它被誉为胃癌“新顶流”？
Claudins是一类负责维持细胞间紧密连接的跨膜蛋白家族。在正常生理状态下，CLDN18.2亚型高度特异地隐藏于胃黏膜分化的上皮细胞深处，人体的免疫系统或大分子单克隆抗体在正常组织中基本无法触及。然而，当细胞发生恶性癌变时，细胞间的紧密连接遭到破坏，深埋于底部的CLDN18.2表位就会暴露在肿瘤细胞表面。这种在正常组织中“深藏不露”、在肿瘤细胞上“完全暴露”的特性，使CLDN18.2具备了极高的肿瘤靶向特异性，大幅降低了脱靶毒性风险。
Claudin 18.2结构与细胞紧密连接示意
除了胃癌与胃食管交界处腺癌外，研究人员还在约50%的胰腺癌以及部分食管癌和肺癌中检测到了CLDN18.2的异常表达，展现出极为广阔的多癌种靶向治疗潜力。
哪些患者适合检测？CLDN18.2的阳性标准与临床特征
在国际关键临床试验SPOTLIGHT与GLOW中，病理检测采用特异性抗体进行免疫组织化学（IHC）染色，CLDN18.2阳性的判定标准通常定义为：IHC染色强度≥2+且阳性肿瘤细胞占比≥75%。了解自身靶点状态有助于精准制定抗癌方案：
Claudin 18.2在肿瘤发生与侵袭中的分子机制演变
- 人群阳性率：临床联合分析显示，在所有晚期胃癌患者中，CLDN18.2阳性率约为38.4%；若排除HER2阳性患者，该比例上升至42.3%。中国大陆患者的阳性率约为35.0%。
- 病理类型偏好：弥漫型胃癌患者的CLDN18.2阳性率（48.3%）明显高于肠型胃癌（38.8%）。
- 重叠表达情况：CLDN18.2与HER2的重叠阳性率仅约为3.4%~4.9%，这意味着超三成原本无缘HER2靶向药的胃癌患者，有望通过CLDN18.2靶向药物实现延长生存。
- 免疫微环境特征：多项研究提示CLDN18.2阳性胃癌往往呈现“冷肿瘤”特性，伴随较少的功能性T细胞浸润。
前沿药物盘点：四大类Claudin 18.2靶向新疗法进展
目前针对CLDN18.2靶点的研发已构建起涵盖单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）及CAR-T细胞疗法的多元化矩阵。
全球针对Claudin 18.2靶点的药物研发前沿格局
1. 单克隆抗体：首创药物领跑临床
佐妥昔单抗（威络益, Zolbetuximab）是全球首个靶向CLDN18.2的嵌合型IgG1单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）精准杀伤癌细胞。美国FDA已基于SPOTLIGHT与GLOW试验的卓越结果授予其优先审评资格，用于晚期HER2阴性、CLDN18.2阳性胃癌的一线联合化疗治疗。此外，我国自主研发的奥塞米单抗（Osemitamab）以及靶向CLDN18.2单克隆抗体（ASKB589）等亦处于临床快速推进阶段。
2. 细胞免疫治疗（CAR-T）：实体瘤领域的重大突破
舒瑞基奥仑赛（Satricabtagene autoleucel）是针对CLDN18.2的自主研发第二代CAR-T细胞疗法。在针对转移性胃腺癌或胰腺癌的临床试验中展现了优异活性：第二阶段临床数据显示，胃癌患者的客观缓解率（ORR）达到57.1%，疾病控制率（DCR）高达75.0%，打破了细胞免疫疗法在实体瘤治疗中难以起效的技术壁垒。
3. 抗体偶联药物（ADC）：精准制导的化疗“生物导弹”
包括Sonesitatug vedotin（CMG901）在内的ADC药物，通过高特异性抗体偶联强效毒素分子（如MMAE）。在针对经治晚期胃癌的I期试验中，其ORR达到42%，既保证了杀伤力，又降低了全身化疗毒性。另外SKB315与JS107等多款新型ADC也正处于临床评价阶段。
4. 双特异性抗体：双轮驱动强化杀伤
双抗领域涌现出Givastomig（靶向CLDN18.2/4-1BB）、ASP-2138（靶向CLDN18.2/CD3）、QLS31905及Ramantamig等分子，通过同时招募免疫T细胞或激活共刺激通路，试图将胃癌“冷微环境”转化为对免疫系统敏感的“热微环境”。
| 疗法分类 | 代表药物 | 作用机制与靶向特点 | 临床表现重点数据 |
|---|---|---|---|
| 单克隆抗体 | 佐妥昔单抗 | 特异性结合CLDN18.2，介导ADCC与CDC效应 | 联合化疗显著延长mPFS与mOS，获FDA优先审评 |
| CAR-T细胞疗法 | 舒瑞基奥仑赛 | 基因改造自体T细胞，特异性清除CLDN18.2肿瘤细胞 | 胃癌患者ORR达57.1%，DCR达75.0% |
| 抗体偶联药物(ADC) | Sonesitatug vedotin | 靶向抗体偶联MMAE毒素，胞内裂解释放毒素 | 经治晚期胃癌患者ORR达42% |
| 双特异性抗体 | Givastomig | 双重结合CLDN18.2与4-1BB，增强免疫活化 | I期初步展现抗肿瘤反应，改善免疫微环境 |
用药管理：常见不良反应与居家护理指引
针对CLDN18.2的靶向药物在提供明确获益的同时，也会因胃黏膜微环境的变动引发特定不良反应。患者在居家治疗期间应重点关注以下问题：
- 胃肠道反应（恶心、呕吐与腹痛）：这是CLDN18.2抗体及ADC药物最常见的不良反应。建议患者在输注前后严格遵医嘱预防性使用止吐药物（如5-HT3受体拮抗剂）。居家饮食应遵循“少食多餐、清淡易消化、避免产气与油腻食物”的原则。
- 血液学毒性（中性粒细胞减少、贫血）：常见于ADC药物或化疗联合用药周期。化疗间歇期需规律监测全血细胞计数，若白细胞偏低应避免出入人员密集场所，警惕体温异常上升。
- CAR-T治疗相关的细胞因子释放综合征（CRS）：接受细胞疗法的患者需在移植早期留院观察，警惕发热、低血压与低氧血症，居家后仍需做好基础体温监测并及时随访复查。
破局信息壁垒：前沿抗癌药物如何触达？
尽管以佐妥昔单抗为代表的CLDN18.2新药已在海外迎来审评审批突破，为胃癌患者开辟了前所未有的生存契机，但新药从海外上市到国内进院仍存在客观的时间差，许多急需用药的晚期患者面临“看得到希望、拿不到药物”的困境。
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【参考文献】
1. Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar 19.
2. Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr; 32(2): 263–270.
3. ClinicalTrials.gov (NCT00909025, NCT01197885, NCT04260191, NCT04856150, NCT04900818, NCT05367635, NCT05001516).
