靶向药耐药后，下一步究竟该如何选择？这是无数RET融合非小细胞肺癌患者与家属面临的最揪心难题。作为驱动基因阳性肺癌中的少见靶点，RET融合在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中约占2%，高选择性RET酪氨酸激酶抑制剂（RETi）如塞普替尼（睿妥, Selpercatinib）和普拉替尼（普吉华, Pralsetinib）的问世，曾为患者带来了超过60%甚至80%的客观缓解率。然而，几乎所有晚期患者最终都会面临疾病进展与获得性耐药的关口。当原有的靶向“护甲”被击穿，后续是该完全推倒重来换成免疫联合化疗，还是继续保留靶向药协同化疗作战？知名癌症中心最新发表的一项真实世界队列研究给出了极具指导意义的循证依据。
RET融合肺癌耐药困局：为什么单纯免疫联合化疗往往碰壁？
在既往的临床实践与权威指南中，当靶向治疗耐药且缺乏明确后线靶药时，含铂双药化疗联合或不联合免疫检查点抑制剂是常规推荐方案。然而，驱动基因阳性肺癌的肿瘤微环境往往呈现独特的“冷肿瘤”特征——肿瘤突变负荷（TMB）偏低、PD-L1表达普遍偏低或呈阴性、浸润性T淋巴细胞较少。多项大型临床队列（如LIBRETTO-431研究）均证实，在含铂化疗基础上加入帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）等免疫检查点抑制剂，并未给RET融合患者带来显著的额外生存获益，中位无进展生存期（PFS）普遍停留在3到4个月左右。
与此相对，肿瘤耐药并不意味着体内的RET融合克隆完全消失。临床研究显示，耐药后肿瘤细胞往往处于异质性状态：部分细胞仍依赖RET通路存活，另一部分则通过激活旁路途径（如MET扩增、KRAS扩增等靶外耐药机制）逃逸。如果贸然停用RET抑制剂，极易引发类似EGFR或ALK靶点突变患者曾频繁出现的“疾病爆发性反跳”；同时，高选择性RET抑制剂具备优异的血脑屏障通透性，贸然停药将使中枢神经系统失去屏障防护。
真实世界重磅数据：靶药联合化疗将中位PFS延长至7.8个月
这项来自美国得克萨斯大学MD Anderson癌症中心的真实世界研究，深度评估了在塞普替尼或普拉替尼治疗进展后，接受“化疗联合RET抑制剂（chemo/RETi）”与“化疗联合免疫治疗（chemo/IO）”两类患者的真实获益。
| 治疗方案 | 样本量 | 中位PFS（无进展生存期） | 疾病进展风险（HR） | 客观缓解率（ORR） | 3级不良事件发生率 |
|---|---|---|---|---|---|
| 化疗联合RET抑制剂组 | 8例 | 7.8个月 | 0.24（95% CI: 0.07–0.83, p=0.0063） | 38%（1例CR） | 75%（主要为血液学毒性） |
| 化疗联合免疫治疗组 | 4例 | 3.5个月 | 25% | 25% |
数据表明，化疗联合RET抑制剂组展现出了决定性的生存优势：中位PFS达到了7.8个月，而免疫联合化疗组仅为3.5个月；靶药联合化疗将疾病进展或死亡的风险大幅降低了76%（HR=0.24，p=0.0063）。在肿瘤退缩方面，靶药联合化疗组的客观缓解率达到38%，其中甚至观察到1例肝转移病灶达到代谢性完全缓解（CR）的持久应答患者；而免疫联合化疗组的缓解率仅为25%。这一临床获益逻辑与EGFR突变领域奥希替尼（泰瑞沙, Osimertinib）联合化疗（FLAURA2与COMPEL研究）的突破性结论不谋而合。
表1：RET靶药耐药后不同序贯治疗方案的患者临床特征与结局
获益背后的代价：如何科学应对更严峻的血液学毒性？
尽管化疗联合RET抑制剂展现出亮眼的控瘤效果，但患者和家属必须清醒认识到：联合治疗的毒副反应发生率明显升高。研究中化疗联合RET抑制剂组有75%的患者经历了3级不良事件，远高于免疫联合组的25%。主要的毒性集中在血液学毒性与体液潴留：
- 骨髓抑制与中性粒细胞减少：联合治疗容易出现3级中性粒细胞减少甚至发热性中性粒细胞减少（发生率约38%）。居家期间应密切监测体温，一旦体温超过38.5℃需立即就医；在化疗周期中可由医生评估预防性使用长效或短效重组人粒细胞集落刺激因子（升白针）。
- 贫血与血小板减少：联合化疗期间应保持每1-2周复查血常规，重度贫血需在医生指导下进行输血支持或促红细胞生成素干预。
- 严重全身性水肿：塞普替尼等药物长期服用存在毛细血管渗漏与外周水肿风险，本研究中即有1例患者因3级全身水肿而暂停靶向药。患者居家应每日自测体重，记录早晚下肢浮肿变化，必要时需遵医嘱减量或使用利尿剂控制。
- 方案调整的灵活性：在联合治疗完成4-6个周期的含铂双药诱导期后，如病情稳定，可考虑停用肾毒性和骨髓毒性较大的铂类，转入培美曲塞（力比泰, Pemetrexed）单药联合原RET抑制剂进行维持治疗，以平衡生活质量与控瘤疗效。
耐药后必做功课：基因复测与前沿方案的可及性突破
面对耐药，盲目试药是临床大忌。该研究中的所有患者在进展后均立即接受了组织或液体活检（外周血ctDNA测序）。结果发现，患者并未检测出经典的RET靶内门控突变，反而新发现了KRAS基因扩增与MET基因扩增等靶外旁路改变。这再次提醒我们：耐药后第一时间进行全面的二代基因测序（NGS），是精准锚定耐药靶标、制定个性化序贯方案的生命线。
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【参考文献】
Paula AG, Liu X, Karimi A, et al. Clinical Activity of RET TKI Plus Chemotherapy After Progression on a RET TKI in a RET Fusion-Positive NSCLC Real-World Cohort: A Brief Report. JTO Clinical and Research Reports. 2026;7(8):101036. doi:10.1016/j.jtocrr.2026.101036.
