肾癌免疫治疗耐药后进展怎么办？在既往接受过免疫检查点抑制剂（ICI）的转移性透明细胞肾细胞癌（mRCC）患者中，后续治疗是继续联合免疫治疗，还是换用强效靶向单药？III期TiNivo-2临床研究的长期随访结果为这一临床难题提供了明确的循证依据：替沃扎尼（Tivozanib）标准剂量单药治疗在二线及三线患者中展现了持久的抗肿瘤活性与总生存获益，而盲目叠加纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）进行免疫重挑战并不能改善预后。
免疫耐药后，联合免疫为何未能带来突破？
在晚期肾癌一线治疗普遍采用免疫联合方案的大背景下，耐药后的后线策略一直存在巨大争议。临床上常探讨：在抗血管生成靶向药（TKI）基础上继续使用或换用PD-1单抗，能否通过“免疫重挑战”逆转耐药？
III期TiNivo-2研究（NCT04987203）专门纳入了既往接受过1-2线治疗且至少包含一种免疫检查点抑制剂进展的局部晚期或转移性透明细胞肾细胞癌患者。患者按1:1随机分配至两组：减量替沃扎尼（0.89毫克，每日1次，服用21天/停药7天）联合纳武利尤单抗（480毫克，每4周静脉输注1次），或标准剂量替沃扎尼单药（1.34毫克，每日1次，同周期服21天/停7天）。
早在中位随访12.0个月的初次分析中，联合治疗组便未能达到无进展生存期（PFS）的主要终点。最新公布的长期随访数据（中位随访时间达27.8-28.5个月）再次确认：对于免疫耐药后的肾癌患者，保留全剂量的强效VEGFR-TKI单药靶向治疗才是控制病情的基石，强行降低靶向药物剂量以换取联合免疫重挑战并无额外临床获益。
TiNivo-2长期随访：标准剂量单药的生存数据解读
在该项事后长期随访分析中，标准剂量替沃扎尼单药臂在中位随访28.5个月时的表现优异。无论是在全分析集（ITT人群），还是细分的二线、三线治疗人群中，均观察到了稳定的疾病控制与长期生存获益。
| 治疗线位/人群 | 中位无进展生存期（PFS） | 中位总生存期（OS） | 客观缓解率（ORR） |
|---|---|---|---|
| 二线治疗患者（2L） | 9.23个月 (95% CI: 7.29-11.04) | 23.52个月 (95% CI: 18.33-未达到) | 26.7% (95% CI: 18.5%-36.2%) |
| 三线治疗患者（3L） | 5.44个月 (95% CI: 2.10-7.36) | 22.70个月 (95% CI: 11.79-未达到) | 10.5% (95% CI: 4.3%-20.4%) |
| 总体人群（ITT） | 7.43个月 (95% CI: 5.52-9.23) | 22.93个月 (95% CI: 18.14-未达到) | 20.4% (95% CI: 14.6%-27.2%) |
从数据可见，在二线治疗中使用标准剂量替沃扎尼，中位PFS达到了9.23个月，客观缓解率接近27%；更为重要的是，无论是二线还是三线人群，患者的中位总生存期均突破了22个月。对比联合治疗组，单药组在总生存期及缓解深度上保持了相当甚至更具优势的趋势，且有更多接受标准剂量单药治疗的患者获得了完全缓解（CR）或疾病稳定（SD）。
靶向治疗长期管理的安全性与居家应对
长期使用抗血管生成靶向药物，毒副反应的管理直接决定了患者的用药依从性与治疗持续时间。在TiNivo-2研究中，标准剂量单药组的中位治疗持续时间为7.36个月，长于联合治疗组的6.28个月，且未出现预期之外的新安全信号。
研究数据显示，两组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率均为64.9%。高血压是发生率最高的治疗相关不良事件，其在两组中的发生率相似。标准单药组中因不良事件导致减量的比例为23.4%，暂停用药比例为57.9%，永久停药比例为21.1%。
- 血压监测与居家控制：高血压是VEGFR-TKI类药物靶向起效的外在标志之一。患者在开始服药前需建立基础血压档案，服药期间每日早晚定时监测。若收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg，应及时联络医生启动降压药物治疗（如氨氯地平、ACEI/ARB类等），切勿擅自停用抗癌药。
- 剂量调整原则：替沃扎尼标准给药方案为1.34毫克胶囊每日一次，连服21天停药7天（28天为一周期）。当出现不可耐受的2级或3级不良反应时，应在专科医师指导下进行剂量暂停或降级至0.89毫克规格，待毒性缓解后再恢复用药。
- 饮食与日常作息：服药期间清淡饮食，避免摄入西柚、苦橙等影响肝脏CYP酶代谢的食物，减少胃肠道刺激，保持充足饮水以减轻肾脏代谢负担。
前沿抗癌药物的可及性与支持渠道
作为高选择性的下一代VEGFR-1/2/3酪氨酸激酶抑制剂，替沃扎尼凭借其出色的靶向精准度和相对更轻的脱靶毒性，已在国际上成为晚期肾癌后线治疗的核心推荐药物。然而，该药在部分国家和地区尚未正式获批上市或纳入医保报销，许多面临一线免疫耐药的肾癌患者往往陷入“方案明确却无药可用”的困境。
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【参考文献】
1. Motzer RJ, McGregor BA, Albiges L, et al. Final analysis of the TiNivo-2 phase 3 trial: long-term outcome of tivozanib (Tivo) in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Presented at: Kidney Cancer Research Summit; July 23-24, 2026; Boston, MA.
2. Choueiri TK, Albiges L, Barthélémy P, et al. Tivozanib plus nivolumab versus tivozanib monotherapy in patients with renal cell carcinoma following an immune checkpoint inhibitor: results of the phase 3 TiNivo-2 Study. Lancet. 2024;404(10460):1309-1320. doi:10.1016/S0140-6736(24)01758-6
