免疫治疗响应率低、易耐药怎么办？在非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤的临床诊疗中，程序性细胞死亡蛋白 1（Programmed Cell Death Protein 1, PD-1）抑制剂等免疫检查点抑制剂（ICI）虽然显著改善了患者的生存期，但仍有超过半数的患者面临原发性耐药的困境。如何打破免疫耐药屏障、提升免疫药物敏感性，是全球肿瘤学界攻坚的核心难题。
近期发表于顶尖国际医学期刊《Nature Medicine》上的II期临床研究FMT-LUMINate带来了突破性解答：通过在免疫治疗前口服胶囊进行单次粪便微生物群移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT），不仅能够显著重塑肠道菌群结构，还能将非小细胞肺癌与黑色素瘤患者的一线免疫治疗客观缓解率（ORR）大幅提升至80%和75%。这一研究证实了“肠道微生态重塑”在克服免疫耐药中的强大潜力。
打破耐药瓶颈：FMT-LUMINate研究设计与核心疗效数据
FMT-LUMINate研究是一项多中心、开放标签的II期临床试验，旨在评估健康供体的FMT联合免疫检查点抑制剂作为一线方案，在非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中的临床活性与安全性。
该试验共纳入两个独立队列，所有符合条件的患者在启动免疫治疗前，均需通过口服胶囊的形式接受单次来自健康供体的FMT：
- 非小细胞肺癌队列（n=20）：接受单次口服FMT联合抗PD-1抗体一线治疗。主要终点为客观缓解率（ORR）。
- 黑色素瘤队列（n=20）：接受单次口服FMT联合抗PD-1抗体及抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 4（Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4, CTLA-4）抗体的双重免疫检查点抑制剂一线治疗。主要终点包括ORR与安全性。
试验结果显示，两组患者均展现出极高的临床缓解率，显著高于传统单纯免疫治疗的历史数据：
| 治疗队列 | 样本量 | 免疫治疗方案 | 客观缓解率（ORR） | ≥3级不良反应发生率 |
|---|---|---|---|---|
| 非小细胞肺癌队列 | 20例 | FMT + 抗PD-1单药 | 80% (16/20) | 0% (0/20) |
| 黑色素瘤队列 | 20例 | FMT + 抗PD-1 + 抗CTLA-4双免疫 | 75% (15/20) | 65% (13/20) |
图1：FMT-LUMINate临床试验设计方案与患者分组示意图
超越菌株定植：FMT如何激活肿瘤免疫杀伤力？
过去学术界普遍认为，FMT的疗效主要依赖于健康供体菌株在患者肠道内的“成功定植”。然而，FMT-LUMINate研究通过鸟枪法宏基因组测序分析揭示了一个全新的机制：临床缓解与供体-受体之间的菌株定植相似度无关，而是取决于患者是否成功“清除”了特定有害肠道菌群。
图2：宏基因组测序显示应答者形成了独特的粪便微生物组组成
研究人员深入对比患者基线与治疗后的菌群演变，发现了三个核心关键点：
- 关键致病菌的清除：对免疫治疗产生应答（应答者）的患者，基线时体内特定的细菌种类发生了显著丢失，其中以柠檬肠球菌、拉瓦尔肠球菌和无害梭菌的频繁缺失尤为突出。这一机制在多项已发表的国际FMT肿瘤临床试验中均得到了验证。
- 动物实验验证因果关系：研究人员将应答者FMT后的粪便移植给经抗生素处理的荷瘤小鼠，小鼠对免疫检查点抑制剂的反应良好；然而，当重新引入上述丢失的“有害菌”后，免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果被完全消除。
- 代谢与免疫通路激活：消除有害菌群后，肠道内的色氨酸代谢通路得到明显调节，进而激活了全身及肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫应答，帮助免疫系统恢复对癌细胞的识别和杀伤能力。
图3：肠道特定菌种缺失与免疫治疗响应的分子机制解析
安全性评测与患者居家管理建议
在安全性方面，数据和安全监测委员会（DSMB）评估认为，口服胶囊形式的FMT在两个治疗队列中均展现出良好的耐受性。
1. 不良反应与安全性分析
在非小细胞肺癌队列（FMT + 抗PD-1单药）中，未发生任何3级或更高等级的治疗相关不良事件（AEs），安全性优秀。而在黑色素瘤队列（FMT + 抗PD-1 + 抗CTLA-4）中，3级及以上不良反应发生率为65%（13/20），分析表明，这主要与抗CTLA-4联合抗PD-1“双免疫”方案本身固有的叠加毒性相关，而非口服FMT胶囊所致。
2. 患者居家菌群保护与应对措施
研究成果给正在接受免疫治疗的患者带来了重要的日常护理启示：
- 严格规范抗生素使用：广谱抗生素可能无差别破坏肠道有益菌群。多项临床研究显示，在免疫治疗期间乱用抗生素可能导致患者生存期缩短。如需进行抗感染治疗，务必提前与主治医师充分沟通。
- 合理优化膳食结构：增加全谷物、新鲜蔬菜、菇类等富含膳食纤维的食物摄入，有助于维持肠道微生物多样性，为免疫系统提供营养支持。
- 密切监测消化道症状：免疫治疗期间若出现剧烈腹泻、黏液便、严重腹痛等情况，需警惕免疫性肠炎或严重菌群失调，应及时前往医院就诊并采取干预措施。
全球前沿应用与药物可及性展望
微生态疗法正加速从实验室走向临床实践。除了FMT口服胶囊外，全球范围内针对肠道菌群调控的创新药与活体微生物制剂（LBP）也在快速研发中。对于面临免疫耐药、亟需前沿方案突破的癌症患者而言，及时了解全球最新的药物动态与诊疗方案至关重要。
破局抗癌时差，MedFind助力全球前沿疗法可及
肠道微生态与肿瘤免疫疗法的结合，为晚期非小细胞肺癌和黑色素瘤患者指明了破解耐药的新方向。然而，面对复杂的临床试验数据、前沿的微生态制剂以及海外最新获批的靶向或免疫药物，患者与家属常常面临“信息不对称、获取通道受阻”的难题。
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【参考文献】
FMT-LUMINate study group. Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in non-small cell lung cancer and melanoma: a phase II trial. Nat Med. 2026 Apr;32(4):1337-1350. doi: 10.1038/s41591-025-04186-5.
