使用PD-1或PD-L1抑制剂后出现耐药、肿瘤复发，是许多结直肠癌和黑色素瘤患者面临的最严峻挑战。为什么免疫疗法在部分患者身上会失效？核心瓶颈在于肿瘤微环境（TME）内部存在强烈的免疫抑制屏障。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）常被肿瘤“黑化”，从原本消灭癌细胞的卫士变成了帮凶，大幅削弱了免疫系统的杀伤力。顶尖学术期刊《Nature Cancer》发表的最新研究成果，成功揭示了一种名为UEIS的全新免疫抑制微肽，并开发出靶向抑制多肽UEISi，成功打破了这一免疫耐药僵局。
传统上，科学家尝试使用广谱STING激动剂来激活巨噬细胞的抗肿瘤功能，但往往因引发全身严重免疫毒性而在临床应用中受阻。而哈尔滨工业大学胡颖教授团队的这项突破性研究，精准找到了解除肿瘤局部免疫抑制的“外科手术式”新靶点。
发现免疫“黑手”：隐藏在巨噬细胞中的负反馈抑制度微肽UEIS
研究团队通过对大型肿瘤数据库（TCGA）及免疫治疗队列的多重筛查，从曾经被认为是“非编码区域”的基因组中，锁定了由lncRNA USP30-AS1 编码的86个氨基酸微肽——UEIS（USP30-AS1编码免疫抑制肽）。
临床样本分析显示，UEIS在微卫星高度不稳定（MSI）型结直肠癌中显著高表达，且表达量越高的患者，其预后和总生存期越差。更重要的是，患者在接受免疫检查点阻断（ICB）治疗后，肿瘤内部的UEIS表达会显著上调。这表明，当免疫系统被激活时，人体内会启动一套保护性的负反馈机制来防止免疫过度，但这一机制却被癌细胞恶意利用，成为了导致免疫治疗耐药的关键隐患。
微肽UEIS的三重筛选流程及在结直肠癌临床队列中的高表达特征
研究团队揭示UEIS在肿瘤浸润巨噬细胞中的特异性富集
作用机制解析：UEIS如何导致免疫细胞“瘫痪”？
研究表明，UEIS仅在肿瘤浸润的巨噬细胞中特异性表达，而在正常组织免疫细胞和肿瘤上皮细胞中几乎不表达。在动物实验中，巨噬细胞特异性高表达UEIS的小鼠，其肠道肿瘤数量和体积大幅增加，生存期明显缩短；而一旦清除巨噬细胞，UEIS的促瘤效应便完全消失。
体内模型证实UEIS依赖巨噬细胞促进结直肠癌与黑色素瘤生长
单细胞测序进一步揭示了UEIS重塑肿瘤微环境的恶性机制：
- 巨噬细胞表型转变：UEIS导致促瘤相关基因（Arg1、Mrc1等）大幅上升，而抑瘤相关基因（Nos2、Cxcl10等）被严重压制，巨噬细胞失去呈递抗原的能力。
- CD8+ T细胞功能受损：受“黑化”巨噬细胞的影响，肿瘤内部关键的CD8+ IFN-γ效应T细胞浸润数量大幅减少，抗肿瘤杀伤能力显著下降。
UEIS导致肿瘤微环境重编程并阻断T细胞对肿瘤细胞的杀伤
在分子层面，研究团队发现了极为亮眼的“固相生物分子凝聚体”捕获机制：肿瘤DNA触发cGAS-STING通路后，释放的干扰素会诱导UEIS生成。大量产生的UEIS蛋白通过相分离形成稳定的固相凝聚体，像“禁锢禁室”一样将关键激酶TBK1扣押在内。被扣押的TBK1无法与STING结合，导致 downstream 信号彻底阻断，天然免疫应答戛然而止。
cGAS-STING触发的I型干扰素诱导UEIS表达形成滞后负反馈回路
临床转化突破：穿膜抑制肽UEISi联合PD-1实现肿瘤消退
针对这一全新的免疫抑制靶点，研究人员精准设计了细胞穿透多肽——UEISi。该多肽能够高效进入肿瘤巨噬细胞内部，阻止UEIS捕获TBK1，从而重新激活I型干扰素通路，将巨噬细胞重新训练为杀伤肿瘤的“卫士”。
UEIS通过直接结合TBK1阻断天然免疫通路
UEIS通过固相相分离形成凝聚体并隔离TBK1
相比传统广谱STING激动剂，UEISi展现出了极其出色的临床转化优势与安全潜力：
| 治疗策略 | 作用机制与靶向性 | 安全性评估 | 与PD-1联合疗效 |
|---|---|---|---|
| 传统广谱STING激动剂 | 全身性激活STING通路，靶向性较低 | 易引发全身细胞因子风暴与严重免疫毒性 | 疗效受限，剂量受安全窗口严苛限制 |
| 全新靶向抑制肽 UEISi | 特异性解除肿瘤巨噬细胞内部UEIS抑制屏障 | 脏器无毒性，不引发全身过度免疫反应 | 强效协同，动物实验中高达40%实现肿瘤完全消退 |
在MC38结直肠癌和B16黑色素瘤动物模型中，UEISi联合抗PD-1单抗展现出了强劲的协同抗肿瘤效果：不仅肿瘤体积和重量大幅缩小，甚至有高达40%的荷瘤小鼠实现了肿瘤完全消退，生存期显著延长。
穿膜抑制肽UEISi解除免疫抑制，联合抗PD-1显著抑制实体瘤生长
居家护理与副作用管理：免疫联合治疗的应对指南
对于正在接受免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1）或未来可能尝试免疫联合疗法的患者，科学的居家护理与副作用管理是保障治疗顺利完成的关键：
- 警惕免疫相关不良反应（irAEs）：免疫治疗激活整体免疫系统，可能引发皮疹、免疫性肺炎、腹泻/结肠炎或肝功能异常。患者需每日记录体温、皮肤状况及排便次数。
- 饮食与营养调理：肠道微生态与免疫治疗疗效密切相关。建议多摄入富含膳食纤维的食物，补充优质蛋白质，避免过度食用高脂或生冷刺激性食物。
- 定期监测指标：每1-2个周期需复查血常规、肝肾功能、甲状腺功能及肿瘤标志物，必要时通过CT或MRI评估肿瘤变化。
前沿抗癌药物可及性与MedFind的守护
抗癌药物的迭代日新月异，从免疫检查点抑制剂到靶向微肽、新一代ADC药物，全球前沿疗法正在不断突破耐药瓶颈。然而，信息不对称与诊疗时差往往让患者错失最佳救治时机。
MedFind是由癌症患者家属发起的抗癌信息共享与辅助平台。我们深知患者面对耐药与无药可用时的焦虑。MedFind致力于打破医疗边界，为患者提供全球前沿抗癌资讯解读、AI辅助问诊与方案分析，以及抗癌药品跨境直邮辅助服务，帮助患者精准匹配全球创新疗法，重拾生命希望。
【参考文献】
A micropeptide encoded by the lncRNA USP30-AS1 promotes tumor growth by attenuating cGAS–STING–type I IFN signaling in macrophages. Nature Cancer (2026).
