表皮生长因子受体（EGFR）对癌细胞增殖、生长的相关信号传递具有重要意义。EGFR基因突变状态是决定TKI类药物疗效最重要的预测因子。国内，大约50%的非小细胞肺癌患者存在表皮生长因子受体 (EGFR) 基因的活化突变。
表皮生长因子受体(EGFR)
EGFR突变主要在外显子18-21，常见为外显子19缺失突变和21外显子突变。少量患者具有外显子18突变。外显子20突变大部分是EGFR原发耐药突变（EGFR靶向药无效）。针对EGFR基因突变，有多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，包括一代厄洛替尼及吉非替尼，二代阿法替尼及达克替尼，以及三代奥西替尼。
EGFR靶向药疗效
- 19突变和21突变使用主流一代EGFR靶向药：易瑞沙、特罗凯、凯美纳、阿法替尼
- 18突变使用阿法替尼疗效强于其他靶向药
- 20突变（除A763-Y764insFQEA之外）对上述药品均无效，临床药物AP37288显示有效
一代EGFR耐药突变
常见有T790M、c-Met扩增。大部分为T790M，其次为c-Met扩增
一代EGFR耐药其他可能
少见腺癌转化为小细胞癌，少见打开其他下游通道：例如PI3K、k-ras等等
一代EGFR耐药对策
- 基因检测如果测出T790M，直接用三代奥希替尼（AZD9291）
- 如果测出c-Met扩增，则使用一代药联合c-Met扩增抑制剂：如INC280、克挫替尼、沃利替尼等，联合MET产品，建议可以序贯使用不同的MET产品，可延缓耐药，卡博替尼和克挫替尼、INC280是可以相互延缓耐药的
- 其他突变，请结合其他基因检测使用相应靶点药物，不行则化疗
针对EGFR基因突变，有多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，包括一代厄洛替尼及吉非替尼，二代阿法替尼及达克替尼，以及三代奥西替尼。奥西替尼特异性靶向EGFR T790M突变肿瘤细胞，被批准用于治疗携带EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者。然而，在接受奥西替尼治疗约10个月后，很多患者会发生耐药，疾病进展。奥西替尼出现耐药，有哪些治疗策略呢？
迄今为止，已经确定了几种奥西替尼的耐药机制。分别为EGFR依赖性耐药，如EGFR突变，扩增和缺失；以及EGFR非依赖性耐药，如替代激酶活化，组织学转化和表型改变。
EGFR依赖性耐药
靶基因的持续突变是靶向治疗的主要耐药机制之一，如EGFR C797S突变。
EGFR C797S突变的发生率大约在20.5%。
1. 奥西替尼+一代EGFR TKIs
由于EGFR C797S突变细胞对一代EGFR TKIs敏感，因此，必须考虑EGFR C797S突变与EGFR T790M突变发生在顺式还是反式。
所谓顺式，通常是指一条正常的染色体上先后出现EGFR突变，EGFR T790M突变，以及EGFR C797S突变。而反式，通常是指一条正常的染色体上先后出现EGFR突变和EGFR T790M突变，随后在同一对的另一条染色体上出现C797S突变。
如果C797S突变与T790M突变发生在顺式，那么，患者对于一代，二代和三代EGFR TKIs耐药；如果C797S突变与T790M突变发生在反式，那么一代和三代EGFR TKIs联合可能是一种治疗策略。
2. 帕尼单抗/西妥昔单抗单药或联合用药
使用EGFR变构抑制剂EAI045联合西妥昔单抗(爱必拓)在EGFR L858R，T790M和C797S突变的模型小鼠中，显示出了抗肿瘤活性。而在人体中的临床效果还有待进一步验证。
3. Brigatinib单药或联合EGFR抗体
Brigatinib单药或联合EGFR抗体降低EGFR ex19del，T790M和C797S突变模型小鼠的肿瘤体积并延长存活期。此外，西妥昔单抗在EGFR L858R，T790M和C797S突变细胞中能够部分抑制细胞的生存能力和EGFR的激活。
此外，目前发现的奥西替尼耐药后出现的突变，还有G796D/S/R，G796S/R，L792F/Y/H，C797S/G、L781Q等，尚未找到针对性的靶向药物，因此现阶段只能选择化疗。
EGFR非依赖性耐药
许多受体酪氨酸激酶(RTK)与EGFR共享相同的下游，因此其他受体酪氨酸激酶的激活可以反式激活EGFR途径，并导致对EGFR TKIs产生耐药。奥西替尼耐药患者中大约10.2%存在ERBB2 (HER2) 或MET扩增。
此外，奥西替尼耐药患者还显示出了，细胞组织学上的非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌以及表型上的上皮-间质转化(EMT)，这也是EGFR TKIs的耐药机制。
1. ERBB2 (HER2) 扩增
T-DM1联合奥西替尼可以延迟并治疗奥西替尼的耐药。
T-DM1是一种抗体-药物偶联物，由HER2抗体曲妥珠单抗连接微管蛋白抑制剂emtansine。
2. MET扩增
MET抑制剂克唑替尼单独或联合奥西替尼可以迅速改善携带MET扩增的奥西替尼耐药患者的病情。
3. 其他耐药机制
针对其他的旁路机制，包括BRAF V600E，PI3K，SFK，FAK等，奥西替尼联合相应的抑制剂可以克服某种类型的耐药细胞以及延迟奥西替尼耐药细胞的出现。
此外，还有一些抑制剂，如IRE1α抑制剂或EPHA2抑制剂，可以单独阻碍奥西替尼耐药细胞。
4. 小细胞肺癌转化
临床上通常使用铂类双联化疗，来治疗小细胞肺癌转化的奥西替尼耐药患者。与对奥西替尼敏感的细胞相比，小细胞肺癌转化的耐药细胞对于紫杉醇更加敏感。这一发现表明，紫杉醇可能是携带小细胞肺癌转化的奥西替尼耐药患者的有利选择。
当然，针对奥西替尼耐药，PD-L1抑制剂Durvalumab以及国内多靶点靶向药物的临床研究也正在进行，相信很快就会为非小细胞肺癌患者带来新的福音!
参考文献
[1] Budhathoki, S., et al., Plasma 25-hydroxyvitamin D concentration and subsequent risk of total and site specific cancers in Japanese population: large case-cohort study within Japan Public Health Center-based Prospective Study cohort. BMJ, 2018. 360: p. k671.
