晚期肠癌多线化疗耐药后，还有没有免于化疗痛苦的全新方案？对于经历了氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康等多重治疗失败的转移性结直肠癌（mCRC）患者而言，后线治疗选择极其匮乏，生存期往往受限。近期，美国食品药品监督管理局（FDA）对其新药申请（NDA）中涉及的赞扎替尼（Zanzalintinib）联合阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab）方案的审评时限进行了调整。尽管审评时间延期，但这一创新“靶向+免疫”免化疗方案在关键3期临床研究中展示的生存改善，依然为处于困境中的晚期肠癌患者注入了强大的治疗信心。
FDA为何延长赞扎替尼联合疗法的审评周期？
根据药物研发商Exelixis的监管文件通报，FDA已将该新药上市申请的《处方药使用者付费法案》（PDUFA）目标决议日期由原定的2026年12月3日推迟3个月至2027年3月3日。这一变动的核心原因在于，开发团队为响应FDA的信息问询，补充提交了最新的疗效与安全性随访数据。FDA将此举认定为“重大修正”（Major Amendment），按照常规法定程序延长90天审评时限，以便有更充裕的时间详尽核查新增数据。值得明确的是，审评延期属于技术层面的程序性调整，并不意味着该疗法背后的底层临床证据或疗效结论发生改变。
STELLAR-303临床试验带来哪些突破性数据？
本次新药申请的核心支柱，是关键性3期STELLAR-303试验（NCT05425940）。该研究共纳入901名既往接受过标准化疗（若为RAS野生型还需包含抗EGFR靶向药）失败的转移性结直肠癌患者，以1:1随机分配接受赞扎替尼（100毫克/日，口服）联合阿替利珠单抗（1200毫克，每3周静脉注射一次）或标准后线对照药瑞戈非尼（拜万戈, Regorafenib）（160毫克/日，服药21天停药7天）。
STELLAR-303是首个在非微卫星高度不稳定（non-MSI-H）或非错配修复缺陷（pMMR）的晚期肠癌人群中，证实免疫检查点抑制剂联合方案能够显著延长总生存期（OS）的3期临床试验。长期以来，占肠癌总数约95%的“冷肿瘤”（MSS/pMMR型）对单一免疫治疗近乎完全耐药，而这一研究打破了长久以来的僵局。
| 疗效/安全性终点指标 | 赞扎替尼 + 阿替利珠单抗组 | 瑞戈非尼组 | 风险比（HR）及统计学差异 |
|---|---|---|---|
| 意向治疗人群中位总生存期（mOS） | 10.9 个月 | 9.4 个月 | HR = 0.80（95% CI 0.69-0.93，P = 0.0045） |
| 无肝转移亚组中位总生存期（mOS） | 15.9 个月 | 12.7 个月 | HR = 0.77（95% CI 0.59-1.01，未达统计显著） |
| 中位无进展生存期（mPFS） | 3.7 个月 | 2.0 个月 | HR = 0.68（95% CI 0.59-0.79） |
| 3级或以上治疗相关不良反应发生率 | 59% | 37% | 需加强临床剂量监测与综合支持管理 |
赞扎替尼独特的“破冰”机制是什么？
赞扎替尼是一种新型、高选择性的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它的核心作用机制在于同时强效抑制MET、VEGF受体（VEGFR）以及TAM激酶家族（包含TYRO3、AXL和MER）。在传统肿瘤微环境中，VEGF介导的新生血管和TAM激酶通路的激活会构成强大的免疫抑制屏障，导致机体抗肿瘤T细胞无法进入肿瘤内部浸润。赞扎替尼通过阻断上述靶点，不仅切断肿瘤血液营养供应并抑制MET驱动的耐药增殖，更能重塑肿瘤免疫微环境，解除免疫抑制状态，从而协同阿替利珠单抗彻底激活宿主免疫细胞杀伤肿瘤细胞的能力，实现“1+1>2”的抗癌增效。
不良反应谱及居家综合管理要点有哪些？
STELLAR-303试验中，联合治疗组的3级及以上治疗相关不良反应发生率为59%，高于瑞戈非尼单药组的37%。这提示患者在迎来生存期延长的同时，必须高度重视副反应的早期识别与居家管理：
- 高血压与心血管监测：VEGFR靶向药常伴随血压升高。患者应准备家用电子血压计，每日早晚固定时间测量记录。若血压持续超过140/90 mmHg，需在医生指导下尽早加用降压药物。
- 蛋白尿与肾功能跟踪：抗血管生成药物易引起蛋白尿。服药期间需每月定期复查尿常规，居家若出现下肢凹陷性水肿或眼睑浮肿，应立即就医排查。
- 免疫相关不良反应观察：阿替利珠单抗作为PD-L1抑制剂，偶可诱发免疫性肠炎（持续腹泻）、免疫性肝炎（转氨酶升高）及甲状腺功能减退。居家应密切观察大便次数、皮肤黏膜黄染情况与乏力程度，切忌将免疫性腹泻误认为普通食物中毒而延误激素干预时机。
- 营养支持与手足综合征预防：保持清淡高蛋白饮食，避免进食粗糙、辛辣及可能诱发肠道刺激的食物；日常做好四肢末端皮肤保湿，避免摩擦受压，穿戴纯棉柔软鞋袜以减少皮损风险。
海外前沿创新药的可及性与求药指引
对于化疗耐药的转移性结直肠癌晚期患者而言，疾病进展往往不等人。新药从海外提交上市申请、完成审批到正式进入国内医保，常需跨越数年时间差。在面对国内传统方案疗效触及天花板时，如何安全、合法地获取全球同步的前沿药物方案，成为广大患者家属最迫切的现实需求。
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【参考文献】
1. Roy S. US FDA extends review of Exelixis cancer drug. Reuters. September 11, 2026. Accessed September 14, 2026. https://tinyurl.com/yfezanes
2. Exelixis announces U.S. FDA acceptance of New Drug Application for zanzalintinib in combination with atezolizumab for previously treated metastatic colorectal cancer. News release. Exelixis, Inc. February 2, 2026. Accessed September 14, 2026. https://tinyurl.com/4fkupzrk
3. Hecht JR, Park YS, Tabernero J, et al. Zanzalintinib plus atezolizumab versus regorafenib in refractory colorectal cancer (STELLAR-303): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2026;406(10517):2360-2370. doi:10.1016/S0140-6736(25)02025-2
4. Exelixis provides update on the phase 3 STELLAR-303 trial evaluating zanzalintinib in combination with an immune checkpoint inhibitor in patients with metastatic colorectal cancer. News release. Exelixis Inc. June 22, 2026. Accessed September 14, 2026. https://tinyurl.com/2bbw5maa
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