免疫治疗耐药后，晚期癌症患者还能选择什么方案？在恶性肿瘤治疗领域，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂虽然大幅延长了部分患者的生存期，但原发性或获得性免疫耐药依然是绝大多数实体瘤患者面临的残酷现实。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式授予新型口服双重选择性整合素抑制剂PLN-101095联合帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）快速通道认定（Fast Track Designation），专门用于治疗对免疫检查点抑制剂产生耐药的晚期实体瘤。这一进展为打破肿瘤免疫耐药僵局带来了全新的解决思路。
什么是双重整合素抑制剂？为何能逆转免疫耐药？
肿瘤微环境中的免疫抑制屏障是导致PD-1抑制剂失效的关键诱因。PLN-101095是一种创新型口服小分子药物，能够双重高选择性抑制αvβ8和αvβ1整合素。在人体组织微环境中，αvβ8和αvβ1整合素在转化生长因子-β（TGF-β）的局部激活过程中扮演着核心开关角色。当这两种整合素被过度激活时，会诱导高水平的活跃TGF-β释放，导致细胞毒性T细胞难以浸润肿瘤内部，形成免疫冷肿瘤或引发免疫耐药。
通过精准阻断αvβ8与αvβ1信号通路，PLN-101095能够有效阻断局部TGF-β的异常激活，解除对免疫杀伤细胞的抑制，从而将耐药的肿瘤微环境重新转化为对免疫系统敏感的致敏状态。在此基础上重新联用帕博利珠单抗，可以产生强烈的协同抗肿瘤效应。
FORTIFY临床数据公布：耐药实体瘤达50%客观缓解率
此次FDA快速通道认定的授予，主要基于代号为FORTIFY（NCT06270706）的1a/1b期多中心、开放标签临床研究的中期优异数据。该试验专门评估PLN-101095单药及联合帕博利珠单抗在既往接受免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展的晚期或转移性实体瘤成人患者中的安全性、耐受性与抗肿瘤活性。
| 治疗方案与剂量组 | 评估病例数 (n) | 客观缓解率 (ORR) | 疾病控制与典型肿瘤缩小幅度 |
|---|---|---|---|
| PLN-101095（1000 mg 每日两次）+ 帕博利珠单抗 | 6例 | 50%（3/6） | 均为确认的部分缓解（PR）；非小细胞肺癌病灶缩小74%，胆管癌病灶缩小48% |
| PLN-101095（2000 mg 剂量组）+ 帕博利珠单抗 | 3例 | 观察到额外缓解 | 高剂量组进一步确认抗肿瘤活性信号 |
在1000 mg每日两次联合治疗队列中，受试患者均为免疫治疗耐药后陷入绝境的人群。数据显示，该队列达到了50%的客观缓解率（ORR），且所有缓解病例均为经确认的部分缓解（PR）。其中，1例非小细胞肺癌患者靶病灶显著缩小达74%，1例难治性胆管癌患者靶病灶缩小达48%。目前，该试验的适应症拓展阶段正在积极纳入非小细胞肺癌、高肿瘤突变负荷（TMB-H）实体瘤以及透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者，预计全面研究数据将在2027年出炉。
获FDA快速通道认定，对癌症患者意味着什么？
获得FDA的快速通道认定，不仅是对该联合方案临床潜力的权威认可，更将切实加速新药推向临床的进程。具体利好包括：
- 更高频次的审评沟通：研发团队可与FDA就临床试验方案和终点设计展开密集探讨，缩短研发试错周期；
- 滚动递交新药申请（NDA）：允许药企在所有试验模块全部完成前逐步递交已就绪资料，大幅缩短常规审批时间；
- 优先审评资格：在满足相关临床标准时，后续新药上市申请有望纳入优先审评轨道，帮助急需新药的患者尽早用上突破性疗法。
耐药患者的居家照护与综合管理建议
对于经历过多线免疫治疗且出现疾病进展的实体瘤患者，在等待与寻求前沿靶向及免疫联合疗法期间，科学的居家护理与状态维持至关重要：
- 警惕免疫相关不良事件（irAE）的延迟反应：即使免疫单药已经耐药，体内免疫系统的激活状态仍可能持续，需密切监测是否有顽固性腹泻、皮疹、进行性呼吸困难或内分泌腺体功能减退（如甲减、极度乏力）等症状；
- 精准的病理与基因复检：肿瘤耐药往往伴随分子表型的二次进化。建议在条件允许时采集新进展病灶进行穿刺或液体活检，复查PD-L1表达丰度、TMB状态及旁路耐药突变，为后续参加临床试验或定制方案提供精准依据；
- 营养支持与体能维持：晚期肿瘤患者易伴发恶病质。日常应采取高蛋白、富含优质脂肪的易消化饮食，并在专业指导下保持轻中度活动，以保证机体耐受后续联合治疗的耐药窗口期。
前沿抗癌药物可及性与MedFind支持
尽管PLN-101095的临床进展令人振奋，但该创新药目前仍处于全球临床试验阶段，尚未在全球任何国家获批上市；而基础免疫药物帕博利珠单抗虽然已在国内获批多个适应症并逐步纳入部分多层次医疗保障，但当面对免疫耐药这一全球性临床难题时，国内患者获取海外前沿协同药物仍存在显著的信息阻隔与时差壁垒。
面对耐药困境，患者与时间赛跑的每一步都容不得迟疑。MedFind作为由肿瘤患者家属发起的抗癌信息互助与跨境医疗服务平台，始终致力于消除肿瘤前沿疗法的信息不对称。如果您或您的家人正面临免疫检查点抑制剂耐药、无标准方案可用的复杂局面，可以通过MedFind获取全球最新抗癌资讯、AI智能诊疗方案辅助解读与前沿临床试验匹配分析。此外，MedFind专业合规的跨境直邮服务，助力患者合规链接全球已上市的尖端抗癌创新药物，为每一个不放弃的生命家庭保驾护航。
【参考文献】
1. Pliant Therapeutics Receives FDA Fast Track Designation for PLN-101095 in Combination with Pembrolizumab for the Treatment of ICI-Refractory Solid Tumors. News release. Pliant Therapeutics, Inc. August 18, 2026.
2. A Phase 1a/1b Multicenter, Open-Label Dose Escalation/Expansion Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Evidence of Antitumor Activity of PLN-101095 as Monotherapy and in Combination With Pembrolizumab in Adult Participants With Advanced or Metastatic Solid Tumors Who Have Disease Progression While on an Immune Checkpoint Inhibitor (FORTIFY). ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT06270706.
3. Pliant Therapeutics Announces Upcoming Presentation at the 2026 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. News release. Pliant Therapeutics, Inc. May 21, 2026.
4. Pliant Therapeutics Announces Interim Phase 1 Data for PLN-101095 in Patients with Immune Checkpoint Inhibitor-Refractory Advanced Solid Tumors. News release. Pliant Therapeutics. March 17, 2025.
