常规DNA基因检测结果全为阴性，但肿瘤依然快速进展且耐药，晚期甲状腺癌患者真的无路可走了吗？临床中，许多低分化甲状腺癌（PDTC）或未分化甲状腺癌（ATC）患者在面临局部侵犯、远处转移时，常规检测均未发现BRAF或RAS等常见点突变，盲目尝试常规治疗往往收效甚微。最新临床研究揭示，这类看似“无靶可投”的难治性肿瘤内部，可能隐藏着RNA层面的罕见驱动突变——NUTM1基因融合。本文将深入剖析这一罕见靶点的临床特征、检测盲区、靶向应对手段以及居家安全管理指南，帮助患者及家属看清治疗方向。
什么是NUT癌？揭开侵袭性极强的恶性肿瘤面纱
睾丸核蛋白癌（NUT癌，简称NC）是一种临床罕见、高度恶性且侵袭性极强的低分化或未分化上皮恶性肿瘤。传统医学观念认为，NUT癌通常沿人体中线结构（如纵隔、胸部、头颈部）分布，且绝大多数高发于青少年和年轻群体，临床平均中位生存期仅约7个月左右。
NUT癌在分子生物学上主要由15号染色体上的NUTM1基因发生重排或融合所定义。在绝大多数常见病例中，NUTM1常与BRD4基因结合形成致癌蛋白，通过持续激活致癌基因转录驱动肿瘤细胞疯狂增殖。然而，当该融合发生于甲状腺等非中线器官时，其病理形态往往极不典型，容易与普通的低分化癌或未分化癌混淆，成为极易漏诊的“隐匿杀手”。
老年患者同样高危：两例突破认知的临床病例深度复盘
既往统计表明，甲状腺部位的NUTM1融合病例中近90%发生在45岁以下的年轻患者中。然而，近期欧洲权威内分泌期刊披露的真实世界案例，颠覆了“该病仅属于年轻人”的固有认知。
| 临床观察维度 | 病例1患者特征 | 病例2患者特征 |
|---|---|---|
| 初诊年龄与性别 | 69岁，男性 | 73岁，男性 |
| 病理学分型 | 低分化甲状腺癌（实性/小梁状） | 伴嗜酸细胞成分的低分化甲状腺癌 |
| 局部侵犯与转移 | 侵及纵隔肌肉，后续发生肺转移 | 浸润颈内静脉伴血栓，胸骨及淋巴结转移 |
| DNA二代测序（NGS） | BRAF、RAS等常规突变均为阴性 | BRAF、RAS等常规突变均为阴性 |
| RNA测序检测结果 | 检出 NSD3::NUTM1 融合转录本 | 检出 NSD3::NUTM1 融合转录本 |
| 免疫组化（NUT抗体） | 阴性（存在假阴性） | 阴性（多次活检复测均阴性） |
| 治疗方案与转归 | 局部放疗联合肺转移灶射频消融，无病生存超4年 | 放疗后进展，应用靶向治疗肿瘤缩小，后死于并发症 |
图1：两例老年低分化甲状腺癌患者病理切片苏木精-伊红染色特征
在这两起病例中，两名患者年龄均在65岁以上，临床表现均为侵袭性强、无法直接手术根治的局部晚期病变。病理检查均显示为低分化甲状腺癌，常规DNA二代测序均未发现常见致癌突变。然而，通过深入的RNA测序panel，两人最终均被证实携带罕见的NSD3::NUTM1融合转录本。
图2：两例患者NSD3::NUTM1基因融合转录本编码外显子及终止区结构示意图
病例1患者在完成局部外照射放疗后，肺部出现高代谢转移结节。在明确分子特征后，医疗团队针对该寡转移灶实施了精准的射频消融（RFA）治疗。随访至确诊后第4年，患者肺部病灶稳定缩小，全身未见任何复发迹象，取得了长期的无病生存。
图3：患者1肺部转移结节在射频消融（RFA）术前术后的CT与PET/CT代谢影像对比
相比之下，病例2患者呈现更为凶险的纵隔血管侵润，病灶PET/CT摄取值极高（SUVmax达到69）。尽管局部调强放疗使病灶获得阶段性缓解，但1年后肿瘤再次全面进展，出现颈部淋巴结及胸骨骨转移。
图4：患者2接受外照射放疗前（SUVmax=69）与放疗4个月后（SUVmax=34）的部分代谢缓解对比
图5：患者2放疗1年后疾病进展，PET/CT清晰显示胸骨、右颈部及胸骨后出现多发高摄取转移灶
在患者病情危急、气管受侵且免疫标志物PD-L1阴性无法使用免疫疗法的情况下，医生给予了靶向药物治疗。令人振奋的是，用药仅3个月复查PET/CT即提示原发灶摄取锐减，多处纵隔淋巴结彻底消失，实现了明确的代谢部分缓解。这一宝贵数据证明，晚期NUTM1融合甲状腺癌并非不可攻破。
图6：患者2使用靶向药物3个月后复查，甲状腺肿瘤代谢摄取显著降低，纵隔淋巴结消失
常规检查为何频频漏诊？甲状腺癌分子检测避坑策略
对于晚期难治性甲状腺癌患者而言，明确分子诊断就是争取生存时间。然而在实际诊疗中，伴NUTM1重排的甲状腺癌极易落入误诊漏诊的“技术陷阱”：
- 病理形态多样化：甲状腺原发NUT癌常缺乏典型的中线鳞状细胞样改变，大部分表现为滤泡分化、岛状或实性低分化架构，病理切片极难直接鉴别。
- 免疫组化（IHC）存在明显假阴性：临床常以NUT单克隆抗体染色作为初筛手段，但既往研究证实其敏感度约在87%左右，部分特定转录本（如本组病例）在免疫组化中会持续显示全阴性。
- 常规DNA-NGS覆盖不足：普通的二代测序多聚焦于DNA层面的热点点突变（如BRAF V600E、RAS家族），但基因重排和复杂融合断裂位点在DNA上跨度巨大，常规Panel极易漏检。
关键临床建议：若甲状腺肿瘤表现出高度侵袭性、快速进展，且传统DNA突变检测全为阴性时，切勿轻言放弃！应果断要求补充全转录组或多基因RNA二代测序（RNA-NGS），排查NUTM1、RET、NTRK等关键融合靶点。
晚期难治性甲状腺癌如何破局？前沿靶向治疗选择
当确诊为携带NUTM1重排的难治性甲状腺癌后，传统放化疗的疗效往往难以持久，综合应用前沿靶向治疗已成为延长生存期的核心破局点。
1. 多靶点酪氨酸激酶抑制剂：一线攻坚基石
在全身治疗层面，仑伐替尼（lenvatinib）作为一种强效的多受体酪氨酸激酶抑制剂，已被临床实践证实能在极短时间内遏制肿瘤新生血管生成，迅速降低难治性病灶的代谢活性。正如病例2所示，面对广泛转移的晚期恶性进展，仑伐替尼用药后迅速展现了强大的抗肿瘤活性，为局部晚期患者赢得了重要转机。
2. 新型表观遗传药物：BET抑制剂的前沿探索
从分子机理上看，NUTM1融合蛋白核心依赖于BET（溴结构域和超末端结构域）蛋白来招募组蛋白乙酰转移酶以启动致癌通路。因此，特异性BET抑制剂（如molibresib等）被视为精准打击NUT癌的最具潜力前沿方案。尽管部分早期BET抑制剂在临床耐受性上存在一定不良反应挑战，但针对罕见融合的新一代靶向药物临床试验正在全球范围内积极展开。
口服靶向药物居家安全管理：副作用应对与生活防护指南
晚期恶性甲状腺肿瘤常伴有侵犯大血管及重要脏器的严重并发症。在使用以仑伐替尼为代表的多靶点药物治疗期间，科学严谨的居家监测至关重要，家属必须重点落实以下安全防线：
- 警惕严重出血与气管浸润风险：由于侵袭性肿瘤常包绕或侵润颈部动静脉、气管及食管，靶向药物抗血管生成作用可能诱发出血。居家应每日观察有无痰中带血、咯血或黑便，如肿瘤临近大血管，需随时备好应急止血方案，出现异常呛咳或气促立即急诊就医。
- 严密监测高血压与心脏毒性：抗血管生成药物极易引起外周血管阻力增高。患者需坚持早晚固定时间测量血压，将血压控制在安全区间，必要时在心内科医师指导下规律联合口服降压药。
- 预防感染与脓毒症：晚期恶性肿瘤患者常伴有低蛋白血症及免疫功能抑制，合并局部组织坏死破溃时极易继发重度感染。若出现体温超过38℃、局部红肿热痛或脓性分泌物，绝不可自行服用退烧药掩盖病情，须尽快就医进行抗感染干预。
- 营养支持与吞咽护理：颈部肿块压迫或气管切开患者容易出现进食困难。建议采用少食多餐、高蛋白、易消化的流质饮食，必要时尽早采用鼻饲胃管给予要素营养，维持机体免疫力。
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【参考文献】
Ciappuccini R, Saguet-Rysanek V, Bompain PA, et al. NSD3::NUTM1 fusion evidenced on RNA sequencing in poorly differentiated thyroid cancer: a report of two cases. European Thyroid Journal. 2025;14:e250100. doi:10.1530/ETJ-25-0100.
