经过多线靶向治疗后复发或耐药，慢性淋巴细胞白血病患者还能换什么方案？特别是既往接受过BTK抑制剂治疗的难治性群体，骨髓深处的肿瘤残留往往难以彻底清除。发表在血液学权威期刊上的TRANSCEND CLL 004（NCT03331198）最新临床研究结果给出了答案：靶向药伊布替尼（亿珂, Ibrutinib）联合CAR-T细胞疗法利基迈仑赛（Lisocabtagene maraleucel），在重度难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）与小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中实现了高达86%的总缓解率与深度的微小残留病清除。
双靶合璧：为何CAR-T需要联合靶向药？
长期以来，慢性淋巴细胞白血病患者体内的自体T细胞往往存在严重的“免疫耗竭”，这导致单独回输CAR-T细胞的持久杀伤效力受限。而伊布替尼作为经典BTK抑制剂，不仅能够直接阻断B细胞受体信号通路抑制肿瘤增殖，更具备调节肿瘤免疫微环境、改善T细胞功能活性的协同作用。探索性生物学分析显示，在接受联合方案的患者体内，CAR-T细胞在扩增峰值时的T细胞耗竭评分显著低于单药回输组（P=0.016），从机制上攻克了长期困扰慢淋免疫治疗的细胞功能障碍痛点。
临床数据解读：深度缓解与微小残留病转阴
在推荐剂量（100×10⁶ CAR阳性T细胞）组中，联合疗法展现出快速起效且持续深化的抗癌活性。患者接受伊布替尼（每日420毫克）从单采前即开始给药，并在单次利基迈仑赛回输后持续巩固90天。
| 临床评价指标 | 联合治疗组关键数据表现 | 临床价值解读 |
|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 86%（95% CI: 74%-94%） | 绝大多数重度经治难治患者肿瘤明显退缩 |
| 完全缓解率（CR/CRi） | 45%（95% CI: 31%-60%） | 实现骨髓与体征层面的高标准深度清除 |
| 中位起效时间 | 首次缓解1.0个月 / 首次CR 3.1个月 | 超半数CR患者由部分缓解随时间逐步深化转化而来 |
| 中位无进展生存期（PFS） | 31.4个月（95% CI: 20.1-未达到） | 打破多线耐药患者中位生存期极短的瓶颈 |
| 外周血uMRD4转阴率 | 全组 86%（CR/CRi人群高达 96%） | 高灵敏度检测下体内几乎找不到白血病残留 |
| 骨髓uMRD4转阴率 | 全组 84%（CR/CRi人群高达 96%） | 直击造血微环境源头，筑牢长期不复发基石 |
不良反应如何应对？居家与全程安全管理指南
尽管联合疗法疗效显著，但细胞因子释放综合征（CRS）及BTK抑制剂特异性不良反应仍需规范防范。数据显示整体安全性与单药已知特征一致，未发生新的非预期毒性，且无治疗相关死亡。
- 细胞因子释放综合征（CRS）：总发生率为80%，但3级及以上严重CRS仅占4%，未观察到4级或5级事件。患者在回输后早期需密切监测体温、血压与血氧饱和度，出现发热应及时配合医生使用托珠单抗或皮质类固醇控制。
- 神经毒性（ICANS）：发生率为41%，其中3/4级为11%。家属应协助患者进行每日笔迹书写及简单定向力测试，若出现嗜睡、震颤或语言障碍需即刻干预。
- 骨髓抑制与感染防护：52%的患者出现3级及以上中性粒细胞减少，41%出现贫血。患者居家期间应避免前往人群密集场所，饮食保证高温熟透，遵医嘱进行血象复查与升白支持治疗。
- 心血管与血压监测：伊布替尼治疗需警惕高血压（7%）与心房颤动（2%）。居家应每日定时测量晨起静息心率与血压，出现心慌、胸闷时切忌擅自停药，应迅速就医进行心电图评估。
耐药困局下的新方案：获取前沿治疗的现实路径
目前，利基迈仑赛等前沿细胞疗法在全球不同地区的获批适应症与定价策略存在差异，多线治疗耐药患者往往面临高昂的经济压力以及漫长的等待周期；而高质量原研与仿制BTK抑制剂在各地的可及性也直接关乎联合维持方案的连续性。面对病情进展的紧迫时间窗，患者与家属切忌盲目试药。
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【参考文献】
1. Wierda WG, Dorritie KA, Gauthier J, et al. Lisocabtagene maraleucel combined with ibrutinib in R/R CLL or SLL: primary results from TRANSCEND CLL 004. Blood Journal. Published online July 28, 2026. doi:10.1182/blood.2026033565
2. Study Evaluating Safety and Efficacy of JCAR017 in Subjects With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL). ClinicalTrials.gov. Updated July 6, 2026. Accessed August 6, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03331198
