晚期恶性黑色素瘤在接受PD-1单抗免疫治疗进展后，患者还能选择什么方案？长期以来，免疫检查点抑制剂耐药是黑色素瘤临床治疗中极难攻克的壁垒，耐药后往往面临后线治疗手段匮乏、疗效受限的困境。针对这一迫切临床需求，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了新型溶瘤病毒疗法 vusolimogene oderparepvec-wtpg（Tudriqev, RP1） 联合 纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab），专门用于既往接受PD-1抑制剂治疗后出现疾病进展的成人不可切除晚期皮肤恶性黑色素瘤患者。这一批准标志着溶瘤免疫联合疗法在逆转PD-1耐药领域取得了里程碑式的重大突破。
历经严格审查：顾问委员会高票支持加速获批
RP1 联合方案的上市之路历经严苛的监管审评。在经历了前两次生物制品许可申请（BLA）的完整回应函后，研发团队进一步补充并完善了临床证据体系。FDA于2026年6月正式受理其第三次申请。随后，FDA细胞、组织和基因疗法咨询委员会（CTGTAC）以10比3的压倒性投票结果达成积极意见，一致认定其在1/2期IGNYTE临床试验中所展现的疗效数据明确且具有切实的临床价值，最终促成了FDA的加速批准落地。
临床数据解读：IGNYTE试验如何攻克耐药瓶颈？
溶瘤病毒 RP1 是一种经过基因工程改造的新型单纯疱疹病毒1型（HSV-1），其作用机制在于能够选择性地在肿瘤细胞内复制导致细胞裂解，同时表达免疫激活蛋白，重塑肿瘤局部微环境，从而重新激活机体对肿瘤细胞的免疫识别，与 纳武利尤单抗 协同发挥“重燃免疫应答”的双重效应。
支持本次批准的核心依据来自1/2期IGNYTE试验（NCT03767348）。在疗效可评估的耐药患者群体中，该联合疗法展现出了极具说服力的抗肿瘤活性：
| 评估指标 | 临床试验结果（n = 91） | 临床获益解读 |
|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 24.2%（95% CI: 15.8% – 34.3%） | 近四分之一既往免疫耐药的晚期患者肿瘤出现显著缩小 |
| 中位缓解持续时间（DOR） | 14.1个月（95% CI: 10.7 – 未达到） | 应答表现出长效持久的免疫记忆特性，多数应答者获益超一年 |
对于经历过PD-1一线治疗耐药的晚期黑色素瘤而言，既往后线治疗的客观反应率通常较低，而 RP1 联合 纳武利尤单抗 实现的24.2%的客观缓解率与长达14.1个月的持续缓解，确立了其在耐药后线治疗中的核心地位。
给药剂量与注射规范：患者与家属需注意什么？
RP1 采用瘤内局部注射的方式给药，其临床剂量计算与常规静脉滴注药物截然不同，需要专科医生严密评估病灶尺寸：
- 病灶测量与剂量标准：RP1的推荐剂量按目标肿瘤最大径计算，为每厘米1 mL；单次治疗中，患者全身所有注射病灶的总剂量上限为10 mL。每次注射前均需重新测量注射病灶的尺寸。
- 给药频次与梯度递增：RP1推荐每2周注射1次，连续给药8次。首次注射浓度为10⁶ PFU/mL，后续注射浓度升级为10⁷ PFU/mL。
- 病灶注射优先级策略：对于全身存在多发转移病灶的患者，临床建议优先注射生长速度最快以及新发或既有病灶中体积最大、适合穿刺注射的肿瘤。
- 联合用药时序：纳武利尤单抗 的静脉滴注建议在启动RP1注射治疗的第3周开始联合给药。
不良反应应对策略：居家护理与安全管理
在IGNYTE试验的安全性可评估人群（n = 140）中，RP1 联合 纳武利尤单抗 表现出可控的安全性特征。发生率在10%及以上的常见非实验室不良反应主要包括：疲乏、发热、感染、寒战、肌肉骨骼疼痛、恶心、腹泻、注射部位反应、头痛、咳嗽、流感样疾病、皮疹、呕吐、瘙痒、关节痛、便秘、食欲下降、头晕、呼吸困难、出血、水肿和腹痛。
为保障治疗安全与生活质量，患者家属在居家观察期应做好以下防范：
- 发热与流感样症状护理：注射后数日内出现发热、畏寒、寒战属于溶瘤病毒诱发机体免疫激活的常见生理反应。应遵医嘱常备退热解痛对症药物，多饮温水，注意防风保暖。
- 注射局部观察：观察注射部位是否出现红肿、破溃或剧烈疼痛，保持局部皮肤清洁干燥，严禁抓挠，一旦局部感染加重应及时联系主治医师。
- 消化道症状与营养支持：对于恶心、呕吐或食欲减退，采取少食多餐原则，优先摄入高蛋白、易消化的清淡饮食，腹泻严重时应及时补充电解质溶液以防脱水。
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尽管 RP1 联合 纳武利尤单抗 已经在美国获得加速批准上市，但前沿抗癌新药在中国大陆的注册上市与医保纳入通常需要一定的时间周期。面对病情进展迅速的晚期黑色素瘤，等待往往意味着错失最佳干预时机，药物可及性与全球同步治疗成为许多家庭必须面对的现实难题。
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【参考文献】
1. U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to RP1 plus nivolumab for advanced melanoma after anti-PD-1 therapy. 2026.
2. Replimune Group, Inc. Replimune Announces FDA Advisory Committee Positive Opinion for RP1 in Combination with Nivolumab in Advanced Melanoma. 2026.
3. ClinicalTrials.gov. Study of RP1 in Patients With Advanced Cutaneous Melanoma and Other Solid Tumors (IGNYTE). Identifier: NCT03767348.
