神经内分泌癌一线化疗进展后无药可用怎么办？长期以来，高侵袭性神经内分泌癌（NECs）患者在面临疾病进展时，往往陷入缺乏有效后线标准治疗与靶向药物的困境。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式授予新型抗体偶联药物（ADC）佐西卢单抗培利替康（Zocilurtatug pelitecan）孤儿药资格认定（ODD），用于治疗神经内分泌癌患者。这一认定标志着以DLL3为靶点的精准治疗方案在实体瘤领域取得了又一关键突破，为预后极差的神经内分泌肿瘤群体带来了全新的治疗选择。
什么是神经内分泌癌？为何DLL3靶点至关重要？
神经内分泌癌是一类恶性程度高、进展迅猛的实体肿瘤，包括广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC，属于肺部神经内分泌癌）以及肺外神经内分泌癌（epNECs）。这类肿瘤在生物学行为上极具侵袭性，对传统初始含铂化疗虽然敏感，但极易迅速产生耐药。一旦复发或耐药，临床上缺乏公认的后线标准疗法，患者的生存期极度受限。
医学研究表明，Delta样配体3（DLL3）是一种在多种神经内分泌癌细胞表面特异性高表达的膜蛋白，在正常成熟组织中几乎不表达。DLL3的异常高表达通常与肿瘤快速增殖、早期转移及患者的不良预后高度相关。正是由于其肿瘤特异性强、靶组织分布广的特点，DLL3成为了开发新型抗体偶联药物（ADC）的理想治疗靶标。
佐西卢单抗培利替康的抗癌机制是什么？
佐西卢单抗培利替康（研发代号曾用名：ZL-1310）是一种潜在同类首创（First-in-Class）的靶向DLL3的抗体偶联药物。该药物由三部分精巧构成：高亲和力靶向DLL3的人源化单克隆抗体、可裂解的连接子，以及高活性的拓扑异构酶I抑制剂载荷。
其作用机制清晰而致命：佐西卢单抗培利替康进入体内后，能够如同“生物导弹”般精准识别并结合肿瘤细胞表面的DLL3受体，随后通过细胞内吞作用进入肿瘤内部。在溶酶体酶的作用下，连接子被精准裂解，释放出高浓度的拓扑异构酶I抑制剂细胞毒载荷，直接导致癌细胞DNA双链断裂、细胞周期停滞并最终诱发凋亡。这种靶向递送模式不仅大幅提升了肿瘤局部的药物杀伤浓度，同时显著降低了对周围正常健康组织的毒副作用。
监管认定汇总：多项突破性资格意味着什么？
获得FDA孤儿药资格认定，不仅意味着该药在稀有重大疾病领域具备临床急需性，还将享受临床研发税费减免、免除处方药用户费以及上市后长达7年的市场独占期等政策支持，有助于加速其从临床试验走向患者的进程。佐西卢单抗培利替康已在欧美获得多项重量级监管认定：
| 监管机构 | 授予资格 | 目标适应症 | 临床意义 |
|---|---|---|---|
| 美国 FDA | 孤儿药资格认定（ODD） | 神经内分泌癌（NECs） | 加速全类别神经内分泌癌的研发与审评流程 |
| 美国 FDA | 快速通道资格（FTD） | 肺外神经内分泌癌（epNECs） | 支持高未满足需求患者的优先交流与审批 |
| 美国 FDA | 快速通道资格（FTD）+ 孤儿药资格（ODD） | 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC） | 推动肺部高侵袭性神经内分泌癌后线突破 |
| 欧洲 EMA | 孤儿药资格认定（ODD） | 肺部神经内分泌癌（Pulmonary NECs） | 确立欧洲孤儿药研发优势，加快全球化布局 |
DLLEVATE三期临床启动：对比多种传统二线方案
为了进一步确立该药在复发患者中的确切疗效，全球多中心3期临床研究DLLEVATE（NCT07218146）正在全力推进中。该研究旨在头对头评估佐西卢单抗培利替康单药对比研究者选择的治疗方案（ICOT）在复发性小细胞肺癌中的疗效与安全性。
- 入组核心标准：年满18周岁；既往接受过一线含铂系统化疗后进展的复发性SCLC患者；允许曾接受过二线塔拉妥单抗（Tarlatamab）治疗；ECOG体能评分0-1分；预期寿命不低于3个月；特别值得注意的是，经治疗且稳定的脑转移患者，或未经治疗但无症状的中枢神经系统（CNS）转移患者亦允许入组。
- 对照组方案选择：对照组可选药物涵盖临床常用的二线及后线方案，包括拓扑替康（欣泽, Topotecan）、芦比替定（赞必佳, Lurbinectedin）或氨柔比星（卡尔塞德, Amrubicin）。
- 核心评价终点：主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）以及总生存期（OS）；关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、BICR评估的颅内中枢神经系统缓解情况，以及患者生活质量指标。
神经内分泌癌患者的治疗探索与居家管理
对于正在接受抗肿瘤治疗或参与新型临床试验的神经内分泌癌患者，科学的居家护理与不良反应监测同样是维系治疗获益的关键支柱：
- 骨髓抑制管理：以拓扑异构酶抑制剂为载荷的治疗常伴随血液学毒性。患者应遵医嘱定期复查血常规，警惕中性粒细胞减少引起的感染发热，或血小板减少导致的皮下出血与牙龈渗血。
- 胃肠道毒性应对：恶心、食欲减退、便秘或腹泻属于常见副反应。建议采取少食多餐、清淡高蛋白饮食策略，必要时在医生指导下使用止吐剂或止泻药物，维持水及电解质平衡。
- 肺功能监测：ADC类药物在研发中均需高度关注潜在的间质性肺疾病（ILD）风险。患者若在治疗期间出现新发或加重的呼吸困难、干咳或低氧血症，须立即就医排查。
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肿瘤精准治疗已进入ADC时代，佐西卢单抗培利替康的研发突破为神经内分泌癌患者点亮了崭新希望。然而，前沿创新药往往受制于不同地区的审评审批进度，患者在国内面临“知药却用不上药”的时差困境。即便药物已在海外获批，繁杂的跨境购药流程、处方合规性要求以及冷链运输风险，也让许多肿瘤家庭望而却步。
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【参考文献】
1. Zai Lab. US FDA grants orphan drug designation to Zai Lab’s DLL3-targeting ADC zocilurtatug pelitecan (zoci) for the treatment of neuroendocrine carcinomas (NECs). News release. July 2026. Accessed August 3, 2026. https://ir.zailaboratory.com/news-releases/news-release-details/us-fda-grants-orphan-drug-designation-zai-labs-dll3-targeting
2. Zai Lab receives U.S. FDA fast track designation for ZL-1310, a DLL3-targeted antibody-drug conjugate, for treatment of extensive-stage small cell lung cancer. News Release. Zai Lab. May 19, 2025. Accessed August 3, 2026. https://ir.zailaboratory.com/news-releases/news-release-details/zai-lab-receives-us-fda-fast-track-designation-zl-1310-dll3
3. Zocilurtatug pelitecan (Zoci, formerly ZL-1310) (DLL3 ADC). Zai Lab. Accessed August 3, 2026. https://www.zailaboratory.com/pipeline/zl-1310/
4. A study of ZL-1310 versus investigator’s choice of therapy in participants with relapsed small cell lung cancer (DLLEVATE) (DLLEVATE). ClinicalTrials.gov. Updated July 20, 2026. Accessed August 3, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07218146
