晚期恶性黑色素瘤多线免疫治疗耐药后，患者该何去何从？尤其是当患者合并慢性基础感染（如HIV）时，常常因免疫功能受损及潜在安全性风险，被国内外绝大多数细胞疗法临床试验拒之门外，陷入“无药可用”的绝境。近期，国际顶级期刊《Frontiers in Oncology》发表了一项里程碑式的临床病例研究：来自美国西北大学、芝加哥大学等顶尖医疗机构的研究团队，首次成功将肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Lifileucel应用于一名合并HIV感染的转移性黑色素瘤患者身上，成功打破了这一长期存在的治疗禁区，为多线耐药的晚期实体瘤患者带来了崭新的曙光。
什么是TIL疗法？突破实体瘤免疫耐药的利器
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是一种高度个体化的新型过继性细胞免疫治疗方案。与传统的CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中大放异彩不同，TIL疗法专为攻克实体瘤而设计。其基本原理是：从患者自身手术切除的肿瘤组织中，分离出那些已经深入肿瘤内部、具备精准识别肿瘤抗原能力的淋巴细胞。这些细胞在体外经过大规模扩增活化后，配合清除体内原有免疫抑制环境的淋巴耗竭化疗，再回输至患者体内，配合大剂量的白细胞介素-2（IL-2）激发，对全身残存的癌细胞发起毁灭性攻击。
作为全球首款获批的TIL细胞疗法，Lifileucel在经历过多轮重度治疗（包括PD-1单抗、CTLA-4单抗或靶向治疗失败）的晚期转移性黑色素瘤患者中，展现出了超过30%的客观缓解率（ORR），成为国际指南推荐的重要后线突破性疗法。
重度耐药合并HIV感染：首例特殊患者的治疗经过
本例患者为一名37岁男性，患有长期的HIV感染并通过持续抗逆转录病毒治疗（ART）维持病毒完全抑制。不幸的是，他被确诊为伴有BRAF-V600E基因突变的侵袭性转移性黑色素瘤，肿瘤迅速累及肺部并形成了巨大的腋窝转移肿块。
在接受TIL疗法之前，该患者已经尝试了几乎所有主流标准方案，包括帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）单药、伊匹木单抗（逸沃, Ipilimumab）联合纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）双免疫联合、BRAF/MEK靶向药联合纳武利尤单抗，以及新型LAG-3抑制剂瑞拉利单抗（Relatlimab）联合方案。在全部一线、二线治疗彻底耐药进展后，患者生命体征岌岌可危。
医疗团队经周密评估，决定在严密监测下为其施展TIL疗法。整体治疗分为四个核心步骤：首先手术切除肿瘤组织提取TIL并于体外扩增；其次采用由环磷酰胺（Cyclophosphamide）与氟达拉滨（福达华, Fludarabine）组成的清淋化疗方案；随后顺利回输Lifileucel；最后序贯给予高剂量IL-2支持治疗。全程未中断抗HIV抗病毒方案。
疗效与安全性数据：肿瘤显著缩小，HIV控制平稳
对于合并慢性病毒感染的患者，临床最大的担忧在于清淋化疗和高剂量免疫激活是否会导致HIV病毒爆发式反弹或致命性免疫风暴。本案例的研究数据给出了令人振奋的临床证据：
| 观察维度 | 治疗后关键时间节点 | 临床指标与客观表现 | 临床意义解读 |
|---|---|---|---|
| 抗肿瘤客观疗效 | 回输后第44天（Day +44） | 达到部分缓解（PR）：腋窝巨大包块缩小至6.6×3.7×8.3 cm，肺门淋巴结缩小至0.8 cm，肺部转移结节最大缩小至1.2 cm | 证明即使在重度免疫耐药与伴发感染背景下，TIL细胞仍具备强大的肿瘤杀伤力 |
| HIV病毒载量变化 | 回输后第15天 vs 第22天至第100天 | 第15天出现轻微短暂反弹（57.7 copies/mL），第22天迅速回落至检测线以下，并持续维持转阴至第100天以上 | 证实规范的抗病毒药物协同下，免疫清淋与细胞回输不会破坏长期的病毒抑制平衡 |
| 主要急性不良反应 | 细胞回输及高剂量IL-2期间 | 发生1级细胞因子释放综合征（CRS）及IL-2相关的3级低血压，经积极支持治疗后迅速完全逆转 | 毒副反应与未感染HIV的普通人群特征一致，未发生由HIV引起的附加致命并发症 |
虽然该患者在回输后第86天由于肿瘤微环境的复杂异质性再次出现疾病进展，并在第358天因疾病消耗离世，但该病例首次用扎实的临床事实证明：严格筛选的HIV感染者完全可以安全耐受以Lifileucel为代表的细胞疗法，不仅不会引发失控的免疫崩溃，更能在终末期获得实质性的肿瘤退缩与生存获益。
TIL治疗期间的居家管理与不良反应应对
TIL疗法属于高强度的免疫细胞过继回输治疗，患者出院后的居家康复与不良反应监测同样至关重要：
- 骨髓抑制与感染预防：清淋化疗与细胞回输后，中性粒细胞和血小板会经历低谷。居家期间需每日早晚监测体温，保持居住环境通风消毒，严格避免摄入生冷海鲜、未彻底清洗的水果及半熟肉类，避免出入人群密集的公共场所。
- 血压与心功能自我监测：大剂量IL-2可能导致血管渗漏综合征或短暂性低血压。家属应备置电子血压计，每日定时测量静息血压与脉搏。若患者出现突然头晕、心慌、胸闷、少尿或下肢严重水肿，须立即联系主治团队。
- 原发感染的规律用药：对于伴有乙肝、丙肝或HIV等病毒感染的特殊肿瘤患者，必须严格遵医嘱每日按时服用抗病毒药物，绝不可擅自停药或减量，并定期复查病毒载量与免疫细胞计数。
- 营养支持与心理调节：治疗后身体处于高消耗状态，建议采取高蛋白、易消化的流质或半流质饮食，辅以多种维生素。面对晚期疾病的波动，家属应给予患者坚定的情感支撑，避免焦虑与恐慌情绪影响免疫微环境的恢复。
前沿抗癌药物可及性：破除信息差，寻获全球新希望
目前，以Lifileucel为代表的TIL细胞疗法已经在海外获得监管机构批准用于后线恶性黑色素瘤的治疗，但国内该类产品仍处于临床试验或申报阶段。此外，诸如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗以及新型双特异性抗体、ADC药物等前沿靶向和免疫药物的研发与上市在全球范围内仍存在着一定的上市时间差和地域准入壁垒。
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【参考文献】
Whetsell B, Alban J, Lin AY, Wayne JD, Chandra S. TIL cell therapy in HIV positive patient with metastatic melanoma: case report. Frontiers in Oncology. 2026;16:1818578.
