肝癌治疗的困境与免疫疗法的局限性
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC），作为最常见的原发性肝癌类型，因其高发病率和高死亡率，始终是全球健康领域面临的严峻挑战。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的癌症免疫疗法为肝癌治疗带来了新的希望，但其有效性仍不尽如人意。临床数据显示，ICI单药治疗实体肿瘤（包括肝癌）的有效率通常徘徊在15%至30%之间，这意味着大多数患者无法从中获益。
尽管CAR-T、TCR-T等个体化细胞疗法以及基于肿瘤突变的新抗原疫苗在一些研究中显示出潜力，但它们也面临着诸多瓶颈：例如靶点单一、受肿瘤异质性影响大、制备流程复杂、开发周期长等。特别是突变衍生的新抗原，其应用范围往往局限于肿瘤突变负荷高的患者，限制了其在更广泛人群中的适用性。因此，寻找更有效、覆盖面更广的治疗方案，始终是全球科研人员和临床医生努力的方向。对于急需治疗方案的患者，了解全球最新的药物信息至关重要，MedFind的抗癌资讯板块致力于为您提供前沿的科研动态。
新思路：发掘“异常剪接”中的新抗原宝库
为了突破现有免疫疗法的局限，科学家们开始将目光投向一个全新的领域——由“异常剪接”（Alternative Splicing, AS）产生的肿瘤新抗原。RNA剪接是基因表达过程中的一个关键环节，超过90%的人类基因都会经历这一过程。在癌细胞中，RNA剪接常常发生异常，从而产生正常细胞所没有的蛋白质片段，这些片段就可能成为免疫系统识别和攻击的“新抗原”。
与依赖基因突变的传统新抗原相比，AS衍生的新抗原（AS-NeoAgs）具有独特的优势：
- 来源更广泛： 异常剪接事件在肿瘤中发生的频率远高于基因突变，能产生海量的潜在免疫原性肽段。
- 覆盖人群更广： 某些特定的AS事件可能在许多患者中共享，这为开发“现货型”（off-the-shelf）通用型癌症疫苗提供了可能。
- 易于识别： 通过成熟的RNA测序（RNA-seq）技术即可高效鉴定，简化了开发流程。
复旦大学重磅研究：解码肝癌mRNA疫苗新策略
近日，复旦大学的高强教授与樊嘉院士团队在国际顶尖学术期刊《Cell Research》上发表了一项重磅研究成果，系统地探索了利用异常剪接事件开发肝癌mRNA疫苗的巨大潜力。
该研究团队对279例肝细胞癌患者的多组学数据进行了深入分析，得出了惊人的结论：
- 异常剪接事件的发生频率比体细胞突变高出整整 50-59倍。
- 基于异常剪接产生的新抗原，其潜在的患者覆盖率高达 50.94%，而传统突变衍生的新抗原覆盖率仅为 4.40%。
通过严格的生物信息学筛选和免疫学验证，研究人员最终确定了34种具有强免疫原性的新抗原，为开发高效的肝癌mRNA疫苗奠定了坚实的基础。
令人振奋的疗效：mRNA疫苗在体内实验中展现威力
基于筛选出的优质新抗原，研究团队开发了编码这些新抗原的mRNA疫苗，并在动物模型中进行了体内概念验证实验。实验结果令人鼓舞，证明了该疫苗策略的有效性。
研究设计概述（图源自Cell Research）
接受mRNA疫苗治疗的实验动物表现出：
- 显著的肿瘤消退： 疫苗成功激活了免疫系统，有效抑制了肿瘤的生长，甚至使其缩小。
- 增强的T细胞浸润： 在肿瘤微环境中，能够特异性识别并杀伤癌细胞的新抗原反应性T细胞数量显著增加。
这些结果清晰地表明，基于异常剪接新抗原的mRNA疫苗能够诱导强大的、靶向性的抗肿瘤免疫反应。
巧妙破局：克服肿瘤免疫逃逸的关键一步
肝癌细胞的一大狡猾之处在于，它们常常通过下调抗原加工相关转运蛋白（TAP）的表达来逃避免疫系统的监视。TAP蛋白如同一个“安检员”，负责将肿瘤抗原肽段运送到细胞表面，以便被免疫细胞识别。一旦TAP功能缺陷，肿瘤抗原就无法有效呈递，免疫治疗的效果便会大打折扣。
该研究的另一大亮点在于，团队在筛选新抗原时，前瞻性地考虑到了这一挑战，并提出了一种创新的解决方案：优先选择那些不依赖TAP蛋白进行呈递的新抗原。这些特殊的抗原可以通过其他途径“绕道”至细胞表面，从而巧妙地规避了因TAP缺陷导致的免疫逃逸。这一策略极大地提升了疫苗在真实肿瘤环境中的潜在疗效。虽然这项mRNA疫苗技术仍处于研究阶段，但它为未来的肝癌治疗描绘了光明的蓝图。对于目前已有获批靶向药或免疫药物的患者，如何便捷地获取治疗是关键。MedFind提供专业的药品直邮服务，确保患者能够及时获得所需的救命药。
总结与展望：迈向“现货型”肝癌疫苗的未来
总而言之，复旦大学团队的这项研究成果意义重大。它不仅证明了异常剪接（AS）是开发“现货型”肝癌mRNA疫苗的一个极具潜力的“新抗原金矿”，也为如何克服肿瘤抗原呈递障碍、破解免疫逃逸难题提供了全新的思路。
这项研究将肿瘤特异性剪接定位为癌症免疫治疗中一个极具价值的新抗原宝库，为开发更普适、更高效的癌症疫苗开辟了新的道路，也为广大肝癌患者带来了新的希望。面对复杂的病情和前沿的治疗技术，患者和家属常常感到困惑。MedFind的AI问诊服务可以帮助您梳理病情，解答关于治疗方案的疑问，为您提供个性化的信息支持。
