KRAS G12C靶向治疗耐药后，后续还有哪些突破性前沿方案可以选择？对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，KRAS抑制剂的问世打破了数十年来“不可成药”的魔咒，但靶向耐药依然是临床面临的最大瓶颈。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式授予首创在研小分子抑制剂TRE-515联合KRAS抑制剂快速通道资格（Fast Track Designation），专门用于治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者。这一认定不仅加速了该创新疗法的研发上市进程，更开创了通过“代谢重编程”克服靶向耐药的全新治疗路径。
全新机制：TRE-515为何能精准瓦解肿瘤代谢防线？
肿瘤细胞与正常细胞最显著的差异之一在于其失控的异常增殖，这种快速复制对DNA合成原料——脱氧核苷三磷酸（dNTP）产生了极高负荷的需求。在人体内，生成DNA前体物质主要有两条途径：从头合成途径（De Novo Pathway）与核苷补救途径（Nucleoside Salvage Pathway）。
TRE-515作为一种同类首创（First-in-class）的口服小分子抑制剂，其直接靶标为脱氧胞苷激酶（dCK）。dCK是核苷补救途径中的关键限速酶。在正常生理状态下，人体细胞可以依赖从头合成途径满足需求；但当癌细胞遭遇化疗或靶向药（如KRAS抑制剂）施加的治疗压力时，常会过度依赖并激活核苷补救途径维持自身存活。TRE-515通过特异性阻断dCK酶活性，精准切断癌细胞在应激状态下的代谢支撑，从而诱发肿瘤细胞发生无法修复的DNA复制应激与凋亡。
临床试验如何设计？I期研究关键参数一览
目前，TRE-515正在一项开放标签、多中心、非随机的首次人体I期剂量递增与扩展临床研究中接受评估，计划招募约94名标准治疗失败的晚期实体瘤成年患者。为了清晰呈现该前沿临床试验的结构设计，核心入组及终点指标总结如下：
| 临床研究要素 | 试验设计与入组核心标准 |
|---|---|
| 入组人群范围 | 年龄≥18岁，经病理证实的晚期难治性实体瘤，无标准根治或姑息疗法可选（不限既往线数） |
| 体能与器官功能 | ECOG评分0-2分；肌酐清除率≥60 mL/min；血小板≥75,000/mm³；中性粒细胞≥1500/mm³ |
| 给药与评估周期 | 每21天为一个周期，每日口服一次TRE-515连续给药；常规“3+3”剂量递增设计 |
| 主要研究终点 | 安全性与耐受性（不良反应发生率、剂量限制性毒性DLT发生率、最大耐受剂量MTD） |
| 次要与探索终点 | 药代动力学（PK）、推荐II期剂量（RP2D）、初步客观缓解率（RECIST 1.1），以及PET探针靶向结合评估 |
该研究正积极探索TRE-515单药及其与KRAS抑制剂等靶向药物联合的协同机制。正如研究发起者所指出的，以往肿瘤学长期侧重于抑制致癌驱动信号通路，而如今前沿探索已深入到癌细胞在治疗压力下如何发生代谢适应。通过切断核苷补救途径，TRE-515有望成为肿瘤代谢协同治疗领域的一大标杆。
晚期肺癌患者如何应对耐药并获取前沿治疗？
对于不幸面临靶向药耐药的KRAS G12C突变肺癌患者及家属，在紧跟国际新药研发步伐的同时，做好以下几个维度的科学管理至关重要：
- 精准二次活检或液体活检：当肿瘤发生进展时，切忌盲目换药。建议在主治医生指导下通过再次组织活检或血液ctDNA基因检测，查明耐药突变机制是继发性KRAS新突变（如Y96C、G12D等），还是旁路旁系激活（如MET扩增、HER2变异），为后续联合治疗提供精准依据。
- 警惕药物相互作用与器官监测：如I期研究所提示，许多口服靶向小分子对胃内酸碱度敏感，降酸药物（如质子泵抑制剂奥美拉唑等）可能影响药物吸收暴露量。在联合用药期间，患者务必向医生或药师详尽报备所有在用保健品和胃药，并严格监测肝肾指标及心电图QTc间期。
- 关注全球前沿临床管线：目前FDA快速通道资格的赋予，意味着TRE-515在后续审评中将获得更多与监管机构高频沟通的支持，有望以更短周期完成关键研究并递交上市申请。
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【参考文献】
1. FDA grants fast track designation for TRE-515 in combination with KRAS G12C inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer. News release. Trethera Corporation. October 1, 2026. Accessed October 2, 2026. https://trethera.com/fda-fast-track-tre-515-kras-g12c-nsclc/
2. Open-label, dose-escalation with expansion to assess the safety, tolerability, and PK of TRE-515 in subjects with solid tumors. ClinicalTrials.gov. Accessed October 2, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05055609
