癌症转移是导致患者死亡的主要原因，对于肝癌患者而言，情况尤其严峻。癌细胞为了实现转移，会进行一系列复杂的“代谢重编程”，其中，乙酰辅酶A扮演着至关重要的角色。然而，肿瘤内用于合成乙酰辅酶A的原料——乙酸，其来源一直是个未解之谜。
近期，一项发表在国际顶尖期刊《Nature Metabolism》上的研究，由中国科学院上海营养与健康研究所与复旦大学附属华山医院的团队共同完成，成功揭示了这一谜团。研究发现，肝癌细胞与肿瘤内的免疫细胞——巨噬细胞之间存在一种惊人的“共谋”关系，共同推动了肝癌的转移进程。
肿瘤内的“醋”从何而来？元凶竟是巨噬细胞
研究团队首先在肝癌小鼠模型中观察到，肿瘤组织中的乙酸盐（俗称“醋”的有效成分）水平显著高于周围的正常肝组织。为了追溯这些乙酸盐的来源，他们将肿瘤中的各类细胞分离出来进行分析。最终，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）被锁定为主要的“生产工厂”。
进一步的实验证实，无论是体内还是体外环境，都是肿瘤相关巨噬细胞在大量生产并分泌乙酸盐，随后这些乙酸盐被肝癌细胞吸收利用，而不是肝癌细胞自身在合成。
巨噬细胞如何生产“醋”？揭秘ALDH2通路
那么，巨噬细胞是如何高效生产乙酸盐的呢？通过对基因表达的深入分析，研究人员发现了一个关键酶——乙醛脱氢酶2（ALDH2）。
很多人对ALDH2并不陌生，它是分解酒精代谢产物乙醛的关键酶。这项研究再次从侧面证实，饮酒可能通过增强ALDH2的活性来促进肝癌的进展。然而，在没有酒精的情况下，ALDH2也能将细胞内脂质过氧化过程中产生的乙醛转化为乙酸。
研究证实，肿瘤相关巨噬细胞中存在活跃的脂质过氧化过程，而脂质过氧化-ALDH2通路正是其大量合成乙酸盐的主要途径。
肝癌细胞与巨噬细胞的“共谋”
这场“阴谋”的幕后推手，正是肝癌细胞自身。研究发现，肝癌细胞会大量分泌代谢产物——乳酸。这些乳酸会刺激肿瘤相关巨噬细胞，导致其内部活性氧水平升高，从而激活了脂质过氧化-ALDH2通路，指令巨噬细胞开始为癌细胞生产乙酸盐。
肝癌细胞在吸收了这些“特供”的乙酸盐后，会将其用于自身的乙酰化修饰，这会促进“上皮-间质转化”（EMT）过程，极大地增强了癌细胞的迁移和侵袭能力，最终导致肝癌的远处转移。
在动物模型中，当研究人员敲除巨噬细胞中的ALDH2基因后，肝癌细胞内的乙酸盐水平显著下降，其向肺部的转移也得到了有效抑制。
新发现对肝癌治疗的启示
总而言之，这项重磅研究完整地揭示了肝癌转移的一条全新代谢通路：肝癌细胞分泌乳酸，刺激巨噬细胞通过ALDH2通路合成乙酸盐，再反哺给肝癌细胞，助其转移。
这一发现不仅加深了我们对肝癌转移机制的理解，更重要的是，它为开发预防和治疗转移性肝癌提供了潜在的新靶点。未来针对ALDH2通路的靶向药物或许能有效抑制肝癌转移。对于正在寻求现有靶向药物治疗方案的患者，可以访问MedFind靶向药代购平台，了解更多已获批的治疗选择。
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