癌症免疫疗法近年来取得了显著进展，但肿瘤复发和抗原丢失变异体（ALV）的出现仍然是挑战。近日，重庆医科大学肖柳玲等在Nature Cancer上发表的一项研究，揭示了一种新的免疫机制，为克服这些挑战提供了潜在的解决方案。
该研究发现，过继转移的肿瘤特异性产生白介素9 (IL-9)的细胞毒性CD8+ T (Tc9)细胞能够激活宿主CD4+ T细胞，从而控制抗原丢失的肿瘤。这意味着即使肿瘤细胞失去了原有的靶点，免疫系统仍然可以通过激活宿主自身的免疫细胞来对抗肿瘤。
研究表明，鼠肿瘤特异性Tc9细胞通过募集和激活宿主效应CD4+ T细胞来控制抗原缺失复发肿瘤的生长。Tc9细胞分泌IL-24，并将表达CCR7的常规2型树突细胞(cDC2细胞)募集到肿瘤引流淋巴结中，以引发宿主CD4+ T细胞对抗复发肿瘤。宿主CD4+ T细胞或cDC2缺陷削弱了Tc9细胞控制复发肿瘤生长的能力。此外，在人类癌症中，肿瘤内IL24表达与cDC2和CD4+ T细胞基因标记相关，并且它们的表达与更好的患者存活率相关。这项研究报告了体内激活肿瘤特异性CD4+ T细胞的机制。
Tc9细胞如何激活宿主CD4+ T细胞？
研究人员发现，Tc9细胞能够分泌高水平的IL-24，这种细胞因子能够吸引树突状细胞（DCs），特别是常规2型DCs (cDC2)，从而激活宿主效应CD4+ T细胞。这一过程形成了一个IL24–cDC2–效应CD4+ T细胞轴，在控制肿瘤生长中起着关键作用。
这项研究的意义
这项研究揭示了Tc9细胞在激活宿主免疫系统、对抗抗原丢失型肿瘤中的重要作用。这为开发新的癌症免疫治疗策略提供了理论基础。例如，可以通过增强Tc9细胞的功能，或者通过直接激活宿主CD4+ T细胞，来提高免疫疗法的疗效。
此外，研究人员还在人类黑色素瘤和乳腺癌中发现了IL24–CD C2–效应CD4+ T细胞轴，并观察到其基因标记的表达与癌症患者的生存率之间存在正相关。这表明该机制可能在多种人类癌症中发挥作用。
机理模式图（图源自Nature Cancer ）
未来展望
该研究为癌症免疫治疗开辟了新的方向。未来，研究人员将进一步探索如何利用Tc9细胞和宿主CD4+ T细胞来开发更有效的癌症治疗方法。例如，可以通过基因工程改造Tc9细胞，使其能够更有效地激活宿主免疫系统。此外，还可以开发针对IL-24或cDC2的药物，以增强免疫疗法的效果。
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参考信息：
https://www.nature.com/articles/s43018-025-00935-0
