雄激素受体靶向药物与紫杉类化疗全面进展后，转移性去势抵抗性前列腺癌患者下一步究竟该如何选择？面对肿瘤快速进展与多线耐药的困局，寻找具备确定性获益的后线治疗策略已成为临床最紧迫的诉求。最新公布的II期临床试验结果为后线治疗决策提供了关键依据：在未经生物标志物筛选的重度经治转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，多西他赛（泰索帝, Docetaxel）联合卡铂（伯尔定, Carboplatin）方案的临床表现显著优于新型ATR抑制剂Berzosertib联合方案，确立了联合化疗在耐药后线治疗中的核心地位。
重度经治前列腺癌的治疗困境：耐药后路在何方？
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌疾病进展的终末阶段。多数患者在先后接受新型内分泌治疗（如阿比特龙、恩杂鲁胺）及标准化疗后，肿瘤细胞会通过旁路激活、DNA损伤修复机制异常等多重途径产生耐药。既往对于此类多线耐药患者，临床常考虑单药卡铂挽救治疗或探索靶向DNA损伤应答通路的新型药物（如ATR抑制剂、PARP抑制剂）。然而，后线单药治疗的客观缓解率普遍偏低，如何通过机制互补的联合方案重塑抗肿瘤活性，一直是国际肿瘤学界探索的焦点。
II期随机临床数据：多西他赛联合卡铂展现确定性优势
该项多中心、开放标签的随机II期临床研究纳入了ECOG体能状态评分0-2分、既往至少接受过1种雄激素受体途径抑制剂和1种紫杉类药物治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。入组患者既往全身系统治疗的中位线数高达4线（范围2-8线），属于典型的重度经治难治性人群。试验将患者按1:1随机分配至两组：
| 治疗分组 | 具体给药方案（每21天为一个周期） | 入组与治疗情况 |
|---|---|---|
| 组A（联合化疗组） | 多西他赛 60 mg/m² + 卡铂 AUC4（第1天给药）；不耐受多西他赛者接受卡铂 AUC5单药 | 随机分配患者，疾病进展后允许交叉至组B |
| 组B（靶向联合组） | Berzosertib 90 mg/m²（第2、9天） + 卡铂 AUC5（第1天） | 探索ATR抑制剂与铂类的协同抗肿瘤活性 |
研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点涵盖影像学无进展生存期（rPFS）、前列腺特异性抗原（PSA）无进展时间、总生存期（OS）以及同源重组修复缺陷（HRD）状态与疗效的相关性。研究结果表明，在未经特定生物标志物富集的全人群中，多西他赛联合卡铂相较于Berzosertib联合卡铂展现出更优越的临床抗肿瘤活性，为联合化疗优于单药铂类或新型ATR联合方案提供了强有力的循证医学依据。
为什么ATR抑制剂Berzosertib未能展现预期协同效应？
在临床前实验模型中，ATR激酶抑制剂通过阻断DNA损伤检查点，曾被预期能显著增强含铂化疗药物的细胞毒性。然而在本次临床试验中，两者并未展现出预期的协同增效作用。研究团队深入分析指出，其核心制约因素主要包括：
- 骨髓抑制毒性重叠：ATR抑制剂与铂类药物均具有明显的血液学毒性，两药联用导致剂量攀升受限，Berzosertib无法达到完全阻断ATR通路的靶向暴露剂量；
- 生物标志物富集不足：既往如西拉塞替（Ceralasertib）、Elimusertib等同类药物在单药研究中对mCRPC的活性本就相对温和，且本研究入组人群中明确携带同源重组修复缺陷（HRD）的比例极低，限制了DNA损伤通路靶向药的发挥空间；
- 多线耐药机制复杂：经4线治疗后的肿瘤细胞异质性极高，单一靶点通路的干预难以扭转广泛的基因组不稳定性。
联合化疗居家毒性管理与患者护理指南
多西他赛联合卡铂作为强效联合化疗方案，在有效控制肿瘤负荷的同时，患者及家属需高度重视不良反应的全程管理：
- 骨髓抑制监测：在化疗给药后的第7-14天（中性粒细胞低谷期），须规律复查血常规。若出现发热（体温≥38.5℃）或畏寒，须立即就医排查中性粒细胞缺乏伴发热，并在医生指导下合理应用升白针（G-CSF）；
- 外周神经毒性护理：紫杉类与铂类药物均可能诱发肢端麻木或刺痛感。患者日常应避免直接接触冰水或冰冷金属，穿戴柔软透气的棉袜棉鞋，必要时可遵医嘱补充甲钴胺等神经营养药物；
- 恶心呕吐与食欲减退：化疗期间严格遵医嘱按时使用NK-1受体拮抗剂与5-HT3受体拮抗剂止吐。饮食宜清淡、少食多餐，优先摄入易消化的优质蛋白质，避免油腻及生冷食物；
- 水钠潴留与过敏预防：使用多西他赛前须严格按照医嘱口服地塞米松预处理，以降低体液潴留和过敏性休克的风险。
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晚期前列腺癌的精准诊疗日新月异，后线方案的选择往往直接决定患者的生存质量与生命周期。面对复杂的耐药机制与国际前沿药物研发进展，国内患者常常面临新药信息不对称、海外创新疗法难以触达的现实阻碍。
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【参考文献】
1. Choudhury AD, Zhong C, Xie W, et al. A phase II study of berzosertib in combination with carboplatin compared with docetaxel with carboplatin in metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancer Res Commun. 2026;6(9):2206-2219. doi:10.1158/2767-9764.CRC-26-0488
2. Coquan E, Penel N, Lequesne J, et al. Carboplatin in metastatic castration-resistant prostate cancer patients with molecular alterations of the DNA damage repair pathway: the PRO-CARBO phase II trial. Ther Adv Urol. 2024;16:17562872241229876. doi:10.1177/17562872241229876
