多西他赛和新型内分泌药物耐药之后，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者还能换什么方案？在既往治疗全面耐药的深水区，寻找兼顾疗效与耐受性的后线方案始终是临床医患面对的棘手难题。DNA损伤反应通路抑制剂（如ATR抑制剂）与铂类化疗联合，曾被寄予厚望能够打破肿瘤耐药壁垒。近期公布的一项II期随机对照临床试验，深入评估了新型ATR抑制剂Berzosertib联合卡铂（伯尔定, Carboplatin），对比多西他赛（泰索帝, Docetaxel）联合卡铂（伯尔定, Carboplatin）在重度经治mCRPC患者中的疗效与安全性，为后线用药选择带来了极为深刻的启示。
重度耐药困境下的临床方案设计
该研究纳入了既往至少接受过一种雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和一种紫衫类化疗药物的mCRPC成年患者，患者体能评分ECOG为0至2分。入组前允许使用过PARP抑制剂，但排除此前接受过卡铂或ATR抑制剂治疗的患者。所有患者均同意接受治疗前强制性肿瘤活检。
入组患者按1:1随机分配至两组：A组接受多西他赛（60 mg/m²）联合卡铂（AUC 4，第1天给药，若不适合多西他赛则仅用单药卡铂AUC 5）；B组接受Berzosertib（90 mg/m²，第2天和第9天给药）联合卡铂（AUC 5，第1天给药）。两个方案均为每21天为一个周期。若A组患者出现疾病进展，允许交叉至B组继续接受Berzosertib联合卡铂治疗。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点涵盖影像学无进展生存期（rPFS）、PCWG3标准评估的PFS、前列腺特异性抗原（PSA）进展时间、同源重组修复缺陷（HRD）与疗效的关联及安全性。
临床数据解读：联合方案疗效与安全性全景对比
研究共入组73例患者，其中65例接受了试验方案治疗。患者中位年龄均为69岁，均曾接受过多西他赛和ARPI治疗；A组和B组分别有41%和42%的患者曾接受过卡巴他赛（Cabazitaxel），既往接受PARP抑制剂的比例分别为9%和10%。既往全身抗肿瘤治疗中位线数在A组为4线，B组为3线，属于典型的多线耐药重度经治人群。
| 疗效与安全性评估指标 | A组（多西他赛 + 卡铂） | B组（Berzosertib + 卡铂） | 风险比 / 统计学差异 |
|---|---|---|---|
| 中位影像学无进展生存期（rPFS） | 3.2个月（95% CI: 2.1-5.1） | 2.6个月（95% CI: 2.1-4.8） | HR 1.14 (0.62-2.1) |
| 中位PFS（PCWG3标准） | 2.5个月（95% CI: 2.1-4.2） | 2.4个月（95% CI: 2.1-3.5） | HR 1.05 (0.58-1.90) |
| 中位PSA进展时间 | 2.1个月（95% CI: 1.4-3.6） | 1.4个月（95% CI: 1.0-2.8） | HR 1.65 (0.88-3.09) |
| 中位总生存期（OS，探索性） | 8.4个月（95% CI: 4.5-12.8） | 5.7个月（95% CI: 4.6-8.1） | – |
| 6个月总生存率 | 57%（95% CI: 39%-72%） | 44%（95% CI: 26%-61%） | – |
| 3-4级血小板减少发生率 | 9% | 26% | B组血液学毒性更显著 |
| 3级贫血发生率 | 14.7% (5/34) | 51.6% (16/31) | B组贫血风险显著升高 |
试验结果显示，在主要终点方面，Berzosertib联合卡铂未能提高缓解率。值得注意的是，A组进展后交叉至Berzosertib联合卡铂的14例患者中，无一人获得缓解。研究中观察到的所有肿瘤缓解，均出现在多西他赛联合卡铂组。尽管入组患者此前均已对多西他赛进展耐药，且该组卡铂剂量较低，多西他赛联合卡铂仍展现出了数值更优的无进展生存与总生存趋势。
生物标志物探索：哪些患者能从铂类方案中获益？
基于肿瘤组织全外显子测序、RAD51焦点免疫组化（IHC）以及循环游离DNA的DirectHRD分析，肿瘤HRD状态并未与PFS展现出显著相关性，常规组织或血液生物标志物未能筛出能从ATR抑制中额外获益的优势亚群。然而，一项涵盖“低ATM活性”或“高复制压力”（以磷酸化KAP1/pKAP1升高为特征）的联合IHC生物标志物分析显示，具备该特征的患者在两组中均获得了显著更长的PFS（对数秩检验 P = .045）。研究人员指出，该标志物对以卡铂为基础的治疗方案具有重要的预后指导价值，值得进一步深入研究。
为何联合方案未能增效？研究带给临床的深层启示
针对临床前试验强协同效应与临床试验未达预期的落差，研究团队分析认为：由于Berzosertib与卡铂存在重叠的剂量限制性血液学毒性，试验中Berzosertib剂量被迫限制在90 mg/m²，这一剂量可能尚未达到充分抑制ATR靶点所需的有效药物浓度。此外，在未进行生物标志物预先筛选的广泛耐药人群中，盲目联合ATR抑制剂并不能扭转卡铂的单药局限。
相反，多西他赛联合卡铂双药再挑战的抗肿瘤活性得到进一步佐证。对于既往多西他赛耐药、体能尚可的mCRPC患者，重新启用低剂量多西他赛联合铂类的化疗方案，依然是延长无进展周期的有效策略之一。
重度经治患者的居家毒副反应管理要点
无论是使用铂类化疗还是联合靶向方案，晚期前列腺癌患者均需高度警惕血液学毒性。居家康复期间，应建立严密的监测与防护闭环：
- 骨髓抑制监测：化疗周期内需按医嘱每周监测血常规。若出现牙龈出血、皮下瘀斑、皮肤出血点或极度乏力面色苍白，需立即就医排查血小板减少与严重贫血，必要时进行成分输血或升血小板升红细胞支持治疗。
- 严防重症感染：试验中B组曾发生1例治疗相关的5级严重脓毒症。患者及家属应每日监测体温，一旦腋温超过38℃，严禁自行服用退烧药掩盖病情，必须急诊排查中性粒细胞缺乏伴发热。
- 营养与心理支持：保证高优质蛋白（鱼肉、蛋奶）摄入，多食易消化食物，减轻消化道负担。患者多经历过多线治疗，易产生焦虑绝望情绪，家属应给予积极情感支持，协助保持平和心态。
打破前沿药物壁垒，精准对接海外创新疗法
抗癌治疗是一场与耐药机制抢时间的攻坚战。当前，全球针对mCRPC后线治疗的探索正在加速演进，包括PSMA放射性配体疗法（如177Lu-PSMA-617）、新一代双特异性抗体、新型雄激素受体降解剂（PROTAC）等前沿方案不断取得突破。然而，由于新药上市的地域时差和诊疗信息壁垒，许多耐药后急需新方案的患者往往难以第一时间获得国际前沿方案评估或急需药物的合法可及途径。
作为专注于肿瘤领域的跨境医疗服务平台，MedFind致力于消除全球前沿药物的信息不对称。平台依托专业的医学团队与合规的全球供应链体系，为晚期肿瘤患者提供海外前沿抗癌药物的跨境直邮咨询、国际权重新方案辅助问诊以及分子检测报告精准解读服务，帮助饱受耐药困扰的家庭理清治疗路径，在抗癌路上走得更稳、走得更远。
【参考文献】
1. Choudhury AD, Zhong C, Xie W, et al. A phase II study of berzosertib in combination with carboplatin compared with docetaxel with carboplatin in metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancer Res Commun. 2026;6(9):2206-2219. doi:10.1158/2767-9764.CRC-26-0488
2. A phase 2 study of M6620 (VX-970, berzosertib) in combination with carboplatin compared with docetaxel in combination with carboplatin in metastatic castration-resistant prostate cancer. Updated July 31, 2026. Accessed September 28, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03517969
