初治非小细胞肺癌患者在接受标准一线免疫联合化疗后，为什么依然可能在短时间内遭遇耐药进展？面对无驱动基因突变且PD-L1表达为1%至49%的非鳞状非小细胞肺癌患者，临床亟需突破现有疗效天花板的新方案。目前，以帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）联合化疗为代表的一线标准治疗虽然改写了晚期肺癌的诊疗格局，但临床数据显示，约80%的患者会在一年半左右出现疾病进展，无法迈过5年长期生存的门槛。为了解决T细胞耗竭导致的免疫耐药难题，针对LAG-3与PD-1双重免疫通路的探索——RELATIVITY-1093研究正全面展开。
一线标准治疗瓶颈：为何近八成患者难逃进展？
在当前的临床指南中，对于驱动基因阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，一线标准治疗普遍采用以铂类为基础的化疗联合PD-1抑制剂，例如帕博利珠单抗。然而，这种单通路免疫激活的模式存在明显的局限性：
- T细胞耗竭问题：长期单一阻断PD-1通路容易诱发其他免疫检查点受体上调，导致机体抗肿瘤T细胞功能逐渐耗竭。
- 维持期免疫强度不足：患者在结束4至6个周期的化疗后，通常仅依靠单一免疫检查点抑制剂进行维持治疗，许多对化疗耐受较差或中途停药的患者极易在维持期发生复发。
- 5年生存率受限：尽管单药或联合方案带来了早期应答，但绝大部分患者仍难逃继发性耐药的宿命。
瞄准PD-L1低表达：破解1%至49%人群的未尽之需
RELATIVITY-1093研究将主要分析人群严格聚焦于PD-L1表达水平在1%至49%的非鳞状组织学患者。这一精准分层基于深厚的临床考量：
| PD-L1表达亚群 | 临床现状与疗效特征 | 未满足的临床治疗诉求 |
|---|---|---|
| PD-L1 ≥ 50% | 对单药免疫抑制剂应答高度敏感，多款药物已建立稳固一线地位。 | 整体获益明显，尝试更激进联合方案的边际获益提升相对有限。 |
| PD-L1 1%~49% | 患者群体异质性极大，虽然对免疫治疗有反应，但敏感度不持久，疗效易迅速衰减。 | 属于最急需突破的“灰区”，迫切需要全新联合机制以延长无进展生存期（PFS）。 |
| PD-L1 < 1% | 对常规免疫应答微弱，通常需要结合新型免疫偶联药物或特定策略探索。 | 正通过其他针对性抗肿瘤研发路径进行机制验证。 |
对于PD-L1处于1%至49%区间的患者，单纯依赖PD-1抑制剂联合化疗难以维持长久应答，因此引入全新的第二免疫检查点阻断机制成为破局关键。
双通路协同抗癌：瑞拉利单抗如何联手纳武利尤单抗？
在RELATIVITY-1093研究中，研究人员引入了LAG-3抑制剂瑞拉利单抗（Relatlimab）与PD-1抑制剂纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）的双免疫组合，并与标准化疗方案进行头对头随机对照。LAG-3（淋巴细胞活化基因3）是表达在活化T细胞表面的另一类重要负调控受体。当肿瘤微环境处于慢性刺激时，PD-1与LAG-3往往共同高表达于耗竭T细胞表面。
通过瑞拉利单抗阻断LAG-3，并同时利用纳武利尤单抗阻断PD-1，能够从两个互补的信号通路解除免疫抑制刹车，双重“唤醒”已处于耗竭状态的效应T细胞。这不仅可以在诱导治疗期协同化疗杀伤肿瘤细胞，更重要的是在化疗结束后的维持治疗阶段，提供双通路长效免疫监视，显著降低肿瘤细胞逃逸与耐药复发的概率。
安全性与毒性平衡：双免疫治疗患者耐受性如何？
双免疫检查点抑制剂以往常常面临毒性叠加的担忧。早期“CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂”的组合由于严重的免疫介导性肠炎和结肠炎发生率较高，极大限制了其在身体机能状态较差患者中的广泛普及。相比之下，LAG-3抑制剂的加入展现出了截然不同的毒性谱：
- 无额外毒性谱：瑞拉利单抗在黑色素瘤等前期大型临床研究中已经积累了充分的安全数据，并未引入前所未有的新型不良反应。
- 可控的管理模式：联合治疗主要表现为已知的免疫相关内分泌紊乱或皮疹反应，这些毒性事件在基层肿瘤科与临床常规实践中已有成熟的标准处理路径。
- 保障生活质量：延长总生存期（OS）固然是最终的黄金标准，但在无进展生存期延长的同时保持患者的体能状态与生活质量，是决定新方案能否真正重塑临床指南的核心前提。
海外前沿创新药可及性与患者生存赋能
目前，瑞拉利单抗联合纳武利尤单抗已在海外获批用于转移性黑色素瘤等适应症，而在肺癌领域的拓展试验正是全球肿瘤医学攻克免疫耐药的前沿热点。然而，全球前沿药物获批上市与国内临床可及之间仍存在客观的时差与壁垒，许多面临一线治疗耐药风险的晚期肺癌患者，亟需在全球范围内寻求精准治疗路径。
面对复杂的基因检测报告、PD-L1亚群分层以及海外最新诊疗指南的更新迭代，MedFind致力于为癌症患者打破信息与药物壁垒。通过专业的AI辅助问诊与方案解读服务，帮助患者精准评估自身是否符合前沿靶向或免疫联合治疗标准；同时依托合规高效的抗癌药品跨境直邮服务网络，协助患者第一时间对接全球已获批的前沿药品，让每一个生命在面对耐药挑战时都能拥有更多选择与希望。
【参考文献】
Dummer R, Long GV, Robert C, et al. Nivolumab plus relatlimab in patients with previously untreated advanced melanoma (RELATIVITY-047): overall survival and biomarker analysis of a phase 2-3, randomised, double-blind trial. Lancet Oncol. 2023;24(12):1373-1383.
Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score >= 50%. J Clin Oncol. 2021;39(21):2339-2349.
Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2040-2051.
