HER2阳性胃癌耐药后，后续该如何突破治疗瓶颈？目前在临床实践中，当HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者经历了一线抗HER2靶向治疗与含铂化疗失败后，二线及后线方案的选择往往捉襟见肘。尽管抗体偶联药物或抗血管生成药物能够带来一定获益，但多数患者依然面临疾病进展迅速、有效缓解期较短的困境。国际权威医学顶刊《自然·医学》（Nature Medicine）发表的ASPEN-06随机临床研究，为经治HER2阳性胃癌患者带来了全新的突围策略：在传统靶向抗血管联合化疗的基础上，引入靶向CD47的免疫融合蛋白Evorpacept，能够显著提升肿瘤客观缓解率，并在特定生物标志物人群中展现出惊人的疾病控制潜力。
什么是ASPEN-06研究？四药联合方案设计解析
ASPEN-06是一项国际多中心、随机对照的临床试验，旨在评估新型CD47阻断融合蛋白Evorpacept联合标准后线方案曲妥珠单抗（赫赛汀, Trastuzumab）、雷莫西尤单抗（希冉择, Ramucirumab）及紫杉醇（泰素, Paclitaxel）（统称TRP方案），对比单独TRP方案治疗经治HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌的疗效与安全性。
研究共纳入127例既往接受过HER2靶向治疗或氟尿嘧啶/铂类化疗后进展的晚期患者，按1:1随机分配至两组：
- 试验组（Evorpacept + TRP）：Evorpacept（30 mg/kg，每2周1次）+ 曲妥珠单抗（首剂6 mg/kg，随后4 mg/kg，每2周1次）+ 雷莫西尤单抗（8 mg/kg，每2周1次）+ 紫杉醇（80 mg/m²，每28天周期的前3周每周1次）。
- 对照组（TRP方案）：曲妥珠单抗 + 雷莫西尤单抗 + 紫杉醇，给药剂量与周期同试验组。
该人群普遍经历多线治疗，其中73.2%为二线治疗，部分患者既往接受过德曲妥珠单抗（优赫得, Trastuzumab deruxtecan）或PD-1抑制剂治疗，展现出高度贴合临床现实的耐药难治特征。
核心疗效数据：肿瘤缓解率与持续缓解时间显著超越对照
根据中位随访7.8个月的主要分析结果，在全分析意向治疗（ITT）人群与新鲜活检HER2阳性亚组中，四药联合方案均表现出了更高的肿瘤缩小比例与更持久的控制效果：
| 疗效评估指标 | Evorpacept + TRP组 (n=63) | TRP对照组 (n=64) | 疗效改善幅度 |
|---|---|---|---|
| ITT人群客观缓解率（ORR） | 40.3%（24/63例） | 26.6%（17/64例） | 绝对提高13.7% |
| 新鲜活检HER2阳性亚组ORR | 54.8%（12/22例） | 23.1%（6/26例） | 绝对提高31.7% |
| 中位缓解持续时间（DOR） | 15.7个月 | 7.6个月 | 缓解持续时间翻倍 |
| ITT人群中位无进展生存期（PFS） | 7.5个月 | 7.4个月 | 基本持平 |
| 新鲜活检HER2阳性亚组中位PFS | 9.0个月 | 7.4个月 | 延长1.6个月 |
数据显示，加用Evorpacept后，不仅带来近两倍的疾病缓解概率，更将中位缓解持续时间从7.6个月直接拉长至15.7个月，极大延缓了肿瘤复发反弹的节奏。
精准指导治疗：CD47与HER2状态成为决定性标志物
为什么有些患者联合治疗效果极佳，有些患者差异不明显？后续的生物标志物分析给出了关键答案。CD47是肿瘤细胞表面的“别吃我”（Don’t eat me）信号，Evorpacept能够特异性阻断CD47，重新激活巨噬细胞对肿瘤的吞噬与免疫清除功能。研究发现，当肿瘤具备两大生物特征时，获益呈现几何级增长：
- 保留HER2阳性特征：通过新鲜组织活检证实为HER2阳性，或基线循环肿瘤DNA（ctDNA）检测到ERBB2扩增的患者，联合组ORR达到48.9%，显著优于对照组的25.0%。
- CD47高表达（阳性率≥5%）：在保留HER2阳性且CD47高表达的患者亚组中，Evorpacept联合TRP展现出了颠覆性的突破：客观缓解率高达63.6%（对照组仅23.1%）；中位无进展生存期达到惊人的19.5个月（对照组仅7.0个月，HR 0.38）；中位缓解持续时间长达25.5个月（对照组仅8.4个月）。
这一重大发现提示患者：在选择抗CD47联合治疗前，进行再次活检以评估HER2保留状态及CD47表达丰度，将成为筛选超级获益人群的黄金标准。
不良反应可控吗？居家安全与副作用管理要点
联合方案疗效显著，但四种强效抗肿瘤药物联合应用，其伴随的不良反应同样需要患者与家属引起重视。研究显示，两组任意级别的不良事件发生率均为100%，主要的毒性集中在血液学异常：
- 中性粒细胞减少与白细胞减少：联合组3级及以上中性粒细胞减少发生率为55.6%（对照组39.7%）。居家期间应密切监测体温，若出现发热（体温≥38.5℃）或畏寒，须立即前往医院急诊排查发热性中性粒细胞减少，并在医生指导下使用长效或短效升白针（G-CSF）。
- 贫血：联合组3级及以上贫血发生率为23.8%。患者若出现明显头晕、乏力或面色苍白，应定期复查血常规，适度增加富含血红素铁的食物（如瘦牛肉、动物肝脏），必要时配合促红细胞生成素或输血支持。
- 腹泻等胃肠道反应：联合组腹泻发生率为41.3%，多为轻中度。建议患者采取少食多餐原则，避免高脂、辛辣生冷食物，常规备好口服补液盐以预防脱水，严重时遵医嘱使用洛哌丁胺等止泻药物。
总体而言，因毒副反应导致停止Evorpacept治疗的比例仅为7.9%，在经验丰富的医疗团队管理下，相关反应大多安全可控。
全球前沿药物可及性与患者行动建议
ASPEN-06研究为HER2阳性晚期胃癌在抗体药物耐药后的二线及后线治疗探索出了充满前景的联合新方向。然而，Evorpacept目前仍处于全球临床后期研发阶段，尚未在中国大陆正式获批上市。许多面临耐药进展、亟需前沿新药挽救生命的胃癌晚期患者，常常受困于跨国资讯不对称和用药渠道受限的难题。
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【参考文献】
1. Shitara K, Wainberg Z, Tabernero J, et al. Evorpacept plus trastuzumab, ramucirumab and paclitaxel in HER2-positive gastric cancer: a randomized phase 2 trial. Nat Med. Published online September 24, 2026. doi:10.1038/s41591-026-04700-3
2. ALX Oncology announces Nature Medicine publication of ASPEN-06 phase 2 clinical data demonstrating strong responses and durable clinical benefit with evorpacept in HER2-positive gastric cancer. News release. ALX Oncology Holdings Inc. September 28, 2026. Accessed September 28, 2026.
