晚期肾癌患者在接受PD-1或PD-L1免疫抑制剂治疗后出现耐药进展，后续究竟该如何选药？这是困扰无数晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者与临床医生的棘手难题。随着肿瘤对常规免疫疗法产生抗性，传统二线靶向单药的疗效往往受限。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准贝组替凡（维利瑞, Belzutifan）联合仑伐替尼（乐卫玛, Lenvatinib），用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗后疾病进展的成年晚期透明细胞肾细胞癌患者。这一创新靶向组合的获批，为面临耐药困境的肾癌患者带来了极具突破性的生存转机。
双靶合璧：HIF-2α抑制剂协同多靶点TKI的作用机制
透明细胞肾细胞癌的发生与VHL基因突变高度相关。VHL功能缺失会导致缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）在细胞内异常积聚，进而持续激活VEGF、PDGF等促血管生成因子的表达，加速肿瘤新生血管生成与转移扩散。贝组替凡（维利瑞, Belzutifan）作为全球首创口服小分子HIF-2α抑制剂，能够直接靶向并阻断HIF-2α异二聚体复合物的形成，从源头切断肿瘤生长的“供氧信号”。
与此同时，仑伐替尼（乐卫玛, Lenvatinib）是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，强效抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、RET和KIT等多种促血管生成与肿瘤增殖信号。二者联合应用形成了独特的“上下游双重拦截机制”：贝组替凡从转录层面遏制促血管生成基因转录，仑伐替尼则在受体层面阻断激酶信号传导。这种协同机制成功突破了传统抗血管生成单药治疗的耐药屏障，为免疫难治型肾癌患者提供了更强大的肿瘤杀伤力。
LITESPARK-011临床研究：对比卡博替尼展现显著优势
本次FDA加速批准该疗法，主要基于关键III期临床试验LITESPARK-011（NCT04586231）的强劲数据支撑。该研究旨在评估贝组替凡联合仑伐替尼对比既往二线标准疗法卡博替尼（Cabozantinib）在局部晚期或转移性ccRCC患者中的有效性与安全性。入组患者均在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后发生疾病进展。
| 疗效评估指标 | 贝组替凡 + 仑伐替尼组 | 卡博替尼组 | 风险比（HR）/ 统计学差异 |
|---|---|---|---|
| 中位无进展生存期（PFS） | 14.6个月（95% CI: 11.1-16.6） | 10.6个月（95% CI: 9.2-11.1） | HR=0.74 (P=0.00095)，疾病进展风险降低26% |
| 中位总生存期（OS） | 33.7个月（95% CI: 29.0-46.9） | 28.6个月（95% CI: 24.1-31.4） | HR=0.85 (95% CI: 0.70-1.03)，生存期延长5.1个月 |
| 客观缓解率（ORR） | 53%（95% CI: 47%-58%） | 40%（95% CI: 35%-45%） | P=0.0002，肿瘤退缩率提升13% |
独立中心盲态审查评估结果显示，联合组中位PFS达到了14.6个月，相比卡博替尼单药组的10.6个月延长了4个月，显著降低疾病进展或死亡风险达26%。在最终总生存期分析中，联合组中位OS达33.7个月，超过半数患者获得肿瘤客观缩小（ORR达53%）。在难治性后线治疗中，这一深度缓解数据确立了该组合的全新标准地位。
推荐用药剂量与给药规范
根据FDA获批说明书，贝组替凡联合仑伐替尼的标准推荐用法如下：
- 贝组替凡：推荐剂量为120 mg，每日一次，口服给药。
- 仑伐替尼：推荐剂量为20 mg，每日一次，口服给药。
患者可伴随或不伴随食物同服，每日应在固定时间服用。如无疾病进展或不可耐受的毒性，治疗应持续进行。若出现漏服且距离下一次服药时间大于12小时，应尽快补服；若不足12小时，则跳过漏服剂量，切勿在同一次服药中加倍剂量。
常见不良反应识别与居家科学管理策略
双药联合虽然疗效显著，但不良反应谱叠加也对患者的日常居家管理提出了更高要求。根据说明书黑框警告及临床观察，患者需重点防范以下风险：
1. 贫血与缺氧管理
贝组替凡抑制HIF-2α会直接下调促红细胞生成素（EPO），导致贫血与缺氧发生率增高。用药期间应定期检测血红蛋白水平与指夹血氧饱和度。如血氧饱和度降至90%以下，或出现呼吸急促、头晕乏力，需立即就医评估是否需要吸氧或暂停用药。
2. 心血管与血压监测
仑伐替尼常引起高血压与蛋白尿，联合用药亦增加了心功能障碍和动脉血栓栓塞风险。患者应保持早晚规律测量血压，将血压控制在140/90 mmHg以下，必要时在心内科医师指导下足量使用降压药物。同时需警惕胸闷、下肢水肿、心悸等心功能衰竭早期征兆。
3. 胃肠道与肝肾毒性
胃肠道穿孔、瘘管形成、蛋白尿及腹泻是抗血管生成药物的潜在并发症。日常饮食宜少油清淡、易消化，避免便秘与剧烈腹压变化。定期复查肝肾功能与尿常规，出现严重腹泻时应积极补充电解质以防脱水。
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尽管贝组替凡联合仑伐替尼已在美国正式获批，但对于中国大陆的晚期肾细胞癌患者而言，新药进入国内往往面临较长的审批时滞，且创新药在海外高昂的自费开销与获取渠道的不透明，常常成为延误病情的阻碍。
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【参考文献】
FDA approves belzutifan in combination with lenvatinib for advanced renal cell carcinoma with a clear cell component. News release. FDA. September 24, 2026. Accessed September 24, 2026. https://tinyurl.com/ynx76c3x
