确诊肌层浸润性膀胱癌后，是否只能承受毒性巨大的传统化疗，甚至面临术后高复发风险？近25年以来，以顺铂（Cisplatin）为基础的新辅助化疗一直是可手术肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的标准方案，但许多患者因耐受性差或疗效受限而陷入生存困境。如今，这一治疗格局迎来历史性重塑。欧洲药品管理局人用医药产品委员会（CHMP）近日发布积极审查意见，正式推荐批准抗体偶联药物（ADC）维恩妥尤单抗（备思复, Enfortumab vedotin）联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab），作为成人可切除MIBC患者的围手术期治疗方案。该方案涵盖术前新辅助与术后辅助治疗全流程，并同时涵盖了帕博利珠单抗皮下注射剂型（Pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph）。本文将深入解析该重磅疗法的临床数据、作用机制、副作用应对及药物获取路径，帮助患者全面掌握治疗先机。
打破25年化疗垄断：KEYNOTE-B15试验展现卓越疗效
本次CHMP的推荐意见主要基于关键III期KEYNOTE-B15/EV-304临床试验（NCT04700124）的优异成果，该研究结果此前已发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。试验共纳入808例符合顺铂耐受条件、拟接受根治性膀胱切除术的MIBC成人患者，按1:1随机分配至维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗围手术期治疗组，或标准新辅助吉西他滨（健择, Gemcitabine）联合顺铂化疗组。
| 疗效评估指标 | ADC+PD-1围手术期联合组（n=405） | 传统新辅助吉西他滨+顺铂化疗组（n=403） | 临床获益与统计学差异 |
|---|---|---|---|
| 主要终点：中位无事件生存期（EFS） | 尚未达到（未达到-未达到） | 48.5个月（43.3-未达到） | 疾病进展、复发或死亡风险显著降低47%（HR=0.53, P<0.001） |
| 24个月无事件生存率（24m-EFS） | 79.4% | 66.2% | 绝对获益提高13.2% |
| 关键次要终点：中位总生存期（OS） | 尚未达到 | 尚未达到 | 死亡风险降低35%（HR=0.65, P=0.006） |
| 24个月总生存率（24m-OS） | 86.9% | 81.3% | 生存率提升5.6% |
| 病理完全缓解率（pCR） | 55.8% | 32.5% | 肿瘤完全消失率大幅提升23.4%（P<0.001） |
数据表明，联合组在术前4个周期治疗后，超过半数患者（55.8%）在手术切除标本中未检出任何存活癌细胞（即达到pCR），这一比例大幅优于传统化疗方案的32.5%。更重要的是，无论患者的PD-L1表达状态、临床分期还是地域分布如何，无事件生存获益均保持高度一致。纽约西奈山蒂施癌症中心专家Matthew Galsky教授指出，这是近四分之一个世纪以来，非铂类方案首次全面超越传统的含顺铂化疗，树立了MIBC围手术期治疗的里程碑。
机制双重打击：ADC与免疫检查点抑制剂如何协同增效？
为什么维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗的联用能取得如此突破性的疗效？这源于两者在抗肿瘤机制上的协同互补效应：
- 靶向精准爆破：维恩妥尤单抗是一种靶向Nectin-4蛋白的ADC药物。Nectin-4在绝大多数尿路上皮癌细胞表面高度表达。该药进入体内后特异性结合肿瘤细胞，通过内吞作用将高活性微管破坏剂MMAE精准释放至癌细胞内部，诱导细胞凋亡。
- 免疫微环境重塑：ADC药物诱导的肿瘤细胞死亡可引发“免疫原性细胞死亡”（ICD），释放大量肿瘤抗原，进而激活机体免疫系统识别肿瘤。
- 持续解除免疫刹车：帕博利珠单抗作为PD-1抑制剂，阻断PD-1与PD-L1/PD-L2结合，恢复T细胞对残留微小病灶的杀伤功能。两者联用在手术前最大程度缩瘤降期，并在术后清除隐匿微转移灶，形成全方位的抗癌闭环。
毒性谱全面转变：治疗期间不良反应及居家管理策略
与传统化疗以骨髓抑制、严重恶心呕吐为主的毒性特征不同，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗展现了独特的安全性特征。临床数据显示，联合组3级及以上治疗相关不良反应发生率为75.7%，而化疗组为67.2%。患者在居家治疗期间应重点关注以下几类副反应并科学应对：
1. 皮肤黏膜毒性与瘙痒管理
皮疹、皮肤干燥和瘙痒是ADC联合免疫治疗的高频反应。患者应避免使用热水烫洗，选用温和无刺激的洗浴用品；沐浴后应立即涂抹成分简单的保湿乳膏。若出现密集红斑、脱屑或口腔黏膜破溃，应及时联系主治医师评估，遵医嘱外用弱效糖皮质激素或口服抗组胺药物，警惕严重大疱性表皮坏死松解的发生。
2. 周围神经病变防护
MMAE载荷可能导致手足麻木、刺痛或无力等周围神经毒性。居家时应避免接触冰水或过冷物体，注意四肢保暖，行走时防止跌倒；若指尖发麻影响扣纽扣、握筷等精细动作，需立即向医生报告，以便根据分级调整用药剂量或推迟用药周期。
3. 免疫相关器官毒性监测
帕博利珠单抗可能诱发免疫性肺炎、甲状腺功能减退等不良反应。患者若出现不明原因的持续干咳、气短或活动后胸闷，切勿当成普通感冒处理，须立即就医排查肺部炎症。同时应按期检测甲状腺功能（TSH、FT3、FT4），若出现嗜睡、畏寒、体重异常增加，可在医生指导下补充左甲状腺素钠片。
全球获批进展与患者可及性前瞻
在监管获批层面，该联合方案正在全球范围内迅速铺开：
- 美国FDA：已于2026年7月正式批准维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗用于成人MIBC围手术期治疗，成为美国首个不限顺铂耐受状态的ADC加PD-1围手术期方案。
- 欧洲EMA：欧洲委员会（EC）曾于2026年6月批准该方案用于不耐受顺铂的MIBC患者；此次CHMP给出积极意见后，EC预计将于2026年第四季度作出最终决定，届时将全面覆盖所有符合手术条件的可切除MIBC患者。
- 国内可及性现状：目前该联合方案在欧美处于领跑获批状态，国内关于MIBC围手术期大适应症的审批仍在推进中。对于急需前沿方案争取根治机会的国内患者，跨国药物获取的合规渠道与专业方案评估显得尤为关键。
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【参考文献】
1. Merck & Co., Inc. Merck receives positive EU CHMP opinion for KEYTRUDA® (pembrolizumab) plus Padcev® (enfortumab vedotin-ejfv) as perioperative treatment for adults with resectable muscle-invasive bladder cancer (MIBC). News release. September 18, 2026.
2. Galsky MD, Valderrama BP, Maruzzo M, et al. Neoadjuvant and adjuvant enfortumab vedotin plus pembrolizumab for participants with muscle-invasive bladder cancer who are eligible for cisplatin: randomized, open-label, phase 3 KEYNOTE-B15 study. N Engl J Med. 2026;395(4):338-348.
3. Galsky MD, Valderrama BP, Maruzzo M, et al. Neoadjuvant and adjuvant enfortumab vedotin (EV) plus pembrolizumab (pembro) for participants with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) who are eligible for cisplatin: randomized, open-label, phase 3 KEYNOTE-B15 study. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 7):LBA630.
4. Astellas Pharma, Inc. European Commission approves PADCEV™ (enfortumab vedotin) in combination with Keytruda® (pembrolizumab) as the first and only approved perioperative treatment option for cisplatin-ineligible patients with resectable muscle-invasive bladder cancer. News release. June 24, 2026.
5. FDA. FDA approves pembrolizumab or pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph each with enfortumab vedotin-ejfv for muscle invasive bladder cancer. News release. July 10, 2026.
