内分泌治疗耐药后病情再度进展怎么办？对于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）晚期乳腺癌患者而言，经过一线芳香化酶抑制剂治疗后，约有高达40%的患者会发生ESR1基因突变，这往往意味着传统内分泌药物迅速失效。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）伊鲁司群（Imlunestrant）联合CDK4/6抑制剂阿贝西利（唯择, Abemaciclib），用于治疗经FDA批准检测方法确认伴有ESR1突变、且既往接受过至少一线内分泌治疗后进展的成人ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。这项重磅批准为打破内分泌继发耐药开辟了全新路径。
双重阻断：EMBER-3临床试验证实显著获益
本次FDA的监管批准主要基于全球多中心III期临床试验EMBER-3（NCT04975308）的优异数据。该研究纳入了既往接受过芳香化酶抑制剂单药或联合CDK4/6抑制剂治疗后进展的874例局部晚期或转移性乳腺癌患者，并同步获批了Guardant360 CDx作为伴随诊断工具，通过外周血游离循环肿瘤DNA（ctDNA）精准筛查ESR1突变状态。
在探索性ESR1突变亚组分析（共159例患者）中，伊鲁司群联合阿贝西利方案展现出了强效且持久的肿瘤抑制效果，较单药治疗实现了无进展生存期的翻倍延长：
| 疗效评估指标 | 伊鲁司群 + 阿贝西利联合组（n=67） | 伊鲁司群单药组（n=92） | 临床改善程度 |
|---|---|---|---|
| 中位无进展生存期（mPFS） | 11.1个月（95% CI: 7.4-13.7） | 5.5个月（95% CI: 3.8-7.2） | 降低进展或死亡风险47%（HR=0.53） |
| 客观缓解率（ORR） | 35%（95% CI: 22%-48%） | 15%（95% CI: 7%-23%） | 肿瘤缩小概率提升超过2倍 |
| 完全缓解率（CR） | 1.9% | 1.4% | 深度病灶消除有所改善 |
| 部分缓解率（PR） | 33% | 14% | 显著提升病灶客观退缩率 |
需要说明的是，在该研究的整体人群或未检测到ESR1突变的患者群体中，单纯使用伊鲁司群相比研究者选择的标准内分泌方案（氟维司群（芙仕得, Fulvestrant）或依西美坦（阿诺新, Exemestane））并未观察到明确的PFS获益。这高度表明，ESR1突变状态是筛选联合治疗获益人群的关键生物标志物，靶向突变受体联合细胞周期抑制剂能够发挥“双靶向截断”的协同增效价值。
科学用药指导与推荐剂量
规范服用靶向药物是保证抗肿瘤疗效和减少不良反应的前提。根据最新处方说明，联合用药方案的标准推荐剂量如下：
- 伊鲁司群：推荐口服剂量为每日一次400毫克，需空腹服用（即餐前至少2小时或餐后至少1小时温水送服）。
- 阿贝西利：推荐口服剂量为每日两次，每次150毫克，可与食物同服或空腹服用。
- 持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。患者切勿自行加量、漏服或骤停。
不良反应居家管理与安全防护
在EMBER-3研究的安全性分析中，联合用药整体耐受性良好，但仍需警惕胃肠道反应与血液学毒性。在接受联合方案的患者中，最常见的3/4级不良反应包括腹泻（9%）、感染（7%）、疲乏（5%）以及恶心和腹痛。常见的实验室检查指标异常包括中性粒细胞计数减少（21%）、血红蛋白降低（9%）及转氨酶升高。
为了确保治疗平稳安全，建议患者及家属建立以下居家监护措施：
- 腹泻应对：首次出现稀便或排便次数增加时，应立即报告主管医生并常备洛哌丁胺等止泻药物。注意补充水分与电解质，避免脱水；饮食以清淡、低纤维、无乳糖流质为主。
- 骨髓抑制监测：服药初期必须遵医嘱定期检测全血细胞计数，尤其是警惕中性粒细胞减少。若居家期间出现体温高于38℃或寒战等感染征象，应立即紧急就医。
- 肝功能与间质性肺炎监测：定期复查ALT/AST指标。日常出现突发或加重的新发咳嗽、呼吸困难、气促等症状时，须及时排查药物性肺炎风险。
- 胚胎-胎儿毒性警示：两种药物均存在明确的胎儿危害风险，育龄期男女患者在治疗期间及停药后指定周期内，必须严格采取有效的避孕措施。
全球前沿药物获取与支持途径
尽管伊鲁司群联合阿贝西利方案已在美国获得FDA正式批准，成为国际上ER+/HER2-伴ESR1突变晚期乳腺癌患者的标准新利器，但由于药品注册审批与跨国上市的时差，该药物在许多国家与地区尚未正式获批或纳入医保。对于国内许多亟需挽救性治疗的突变耐药患者而言，如何获取海外合规上市的原研新药、如何解读复杂的基因检测报告，仍是阻碍治疗落地的现实壁垒。
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【参考文献】
1. FDA approves imlunestrant in combination with abemaciclib for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer. FDA. September 18, 2026. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-imlunestrant-combination-abemaciclib-er-positive-her2-negative-esr1-mutated-advanced-or
2. Inluriyo. Prescribing information. Lilly. Updated September 2026. https://pi.lilly.com/us/inluriyo-uspi.pdf?s=pi
