化疗耐药后，晚期乳腺癌患者还能选择什么精准方案？长期以来，HER2低表达（免疫组化IHC 1+或IHC 2+/原位杂交ISH阴性）的转移性乳腺癌患者在内分泌或标准化疗失败后，面临可用靶向药匮乏、生存期受限的困境。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）最新发布推荐指南，支持将抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（优赫得, Trastuzumab deruxtecan）纳入英格兰医保报销体系，单药用于治疗不可切除或转移性HER2低表达成人乳腺癌患者。这项决定标志着该创新疗法在欧美等主流医疗体系的报销准入进一步铺开，每年有望惠及大量经历过化疗的晚期患者。
什么是HER2低表达？新分类颠覆传统治疗格局
在传统的乳腺癌分型中，患者通常被严格区分为“HER2阳性”或“HER2阴性”。传统抗HER2靶向药物对HER2阴性群体几乎无效，这部分患者在传统分类下只能依赖内分泌治疗或反复接受化疗。然而，病理学研究发现，约有半数以上的所谓“HER2阴性”肿瘤细胞表面仍存在微量HER2受体表达，即HER2低表达。德曲妥珠单抗作为一种新一代抗体偶联药物，凭借其独特的旁观者效应（Bystander Effect）和极高的载荷比，能够精准识别低丰度HER2细胞并释放细胞毒药物，彻底打破了以往“非阴即阳”的治疗壁垒。
DESTINY-Breast04长期随访：生存期带来显著跨越
此次NICE的推荐基于关键III期临床试验DESTINY-Breast04（NCT03734029）的坚实数据。该研究纳入了557名来自亚洲、欧洲和北美、既往接受过1至2线化疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者，按2:1随机分配接受德曲妥珠单抗或医生选择的化疗（包括卡培他滨（希罗达, Capecitabine）、艾立布林（海乐卫, Eribulin）、吉西他滨（健择, Gemcitabine）、紫杉醇（泰素, Paclitaxel）或白蛋白结合型紫杉醇（凯素, Nab-paclitaxel））。
最新发表于《自然·医学》（Nature Medicine）的中位随访32.0个月的长期数据显示，无论激素受体（HR）状态如何，德曲妥珠单抗均展现出全面超越传统化疗的疗效：
| 临床终点指标 | 德曲妥珠单抗组 (n=373) | 医生选择的化疗组 (n=184) | 风险比 (HR) / 统计学意义 |
|---|---|---|---|
| 研究者评估中位无进展生存期 (PFS) | 8.8 个月 | 4.2 个月 | HR 0.36 (P < 0.001) |
| 全人群中位总生存期 (OS) | 22.9 个月 | 16.8 个月 | HR 0.69 (95% CI 0.55-0.86) |
| 24个月总生存率 | 47.3% | 32.0% | 显著提高 |
| 36个月总生存率 | 26.2% | 16.3% | 显著提高 |
| HR阳性人群中位OS | 23.9 个月 | 17.6 个月 | HR 0.69 (95% CI 0.55-0.87) |
| HR阴性人群中位OS（探索性） | 17.1 个月 | 8.3 个月 | HR 0.58 (95% CI 0.31-1.08) |
| 中位PFS2（下一线进展或死亡时间） | 15.4 个月 | 9.7 个月 | 提示未引起后续疗法耐药 |
探索性亚组分析进一步证实，在雌激素受体（ER）低表达（22.3个月 vs 10.2个月；HR 0.40）以及ER表达大于10%的患者中（24.0个月 vs 18.9个月；HR 0.72），德曲妥珠单抗均维持明确的生存获益，表明其疗效独立于ER表达水平。
安全管理与副作用应对：治疗期间的核心监测点
尽管德曲妥珠单抗疗效显著，但其作为ADC药物具有独特的毒性谱，规范的用药管理是确保患者能够足量、足疗程获益的关键。
- 间质性肺病（ILD）/肺炎：在临床研究中，经判定的药物相关ILD发生率为12.1%，大部分为1至2级，中位发生时间为用药后129天。患者和家属需密切关注是否出现新发或加重的呼吸困难、咳嗽或发热。一旦怀疑ILD，必须严格遵医嘱暂停用药、行胸部高分辨率CT评估，并及时使用糖皮质激素治疗。
- 恶心与呕吐：德曲妥珠单抗属于高致吐风险药物，临床发生率达76.0%。指南强调必须在静脉滴注前进行预防性止吐治疗（如5-HT3受体拮抗剂联用地塞米松），并在居家期间备足口服止吐药物。
- 心脏功能监测：研究中左心室功能不全的发生率为5.1%。患者在用药基线及治疗期间应定期进行超声心动图或心电图检查，动态评估左心室射血分数（LVEF）。
- 其他常见反应：包括疲劳（55.0%）、脱发（39.9%）及轻中度骨髓抑制。治疗期间应养成定期监测血常规与电解质的习惯，并保证高蛋白易消化饮食与充分休息。
全球准入对比与患者用药渠道指引
目前，德曲妥珠单抗已在全球多个国家获得加速批准与医保报销支持，苏格兰、英格兰以及26个欧洲国家已先后将其纳入常规报销。然而，面对不同地区在医保适应症准入范围、药物挂网时限以及自费支出上的客观差异，许多处于进展期、急需换药的国内患者依然面临着“用药门槛高、报销受限或原研药难以及时触达”的现实挑战。
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【参考文献】
1. Coffey D. AZ, Daiichi’s Enhertu wins long-awaited NICE blessing. Fierce Pharma. September 17, 2026. Accessed September 17, 2026. https://tinyurl.com/4kff7def
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3. Modi S, Jacot W, Iwata H, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 trial. Nat Med. 2025;31(12):4205-4213. doi:10.1038/s41591-025-03981-4
