初次确诊为PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌且无驱动基因突变，如何才能在避开化疗毒副反应的同时，争取更长的生存期？长期以来，帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）单药免疫治疗一直是全球指南公认的一线去化疗标准方案。然而，对于渴望突破“生存天花板”的患者与临床医生而言，如何在单靶点免疫治疗的基础上进一步延长高质量生存期，是肺癌领域最核心的诉求之一。在2026年世界肺癌大会（WCLC）上公布的HARMONi-2前瞻性III期临床研究最新总生存期（OS）中期分析结果，正式宣告全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗（依达方, Ivonescimab）实现头对头超越，为晚期肺癌一线去化疗治疗树立了崭新的里程碑。
头对头超越：依沃西单抗带来显著生存期跃升
HARMONi-2研究共纳入398例既往未经系统治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，入组要求肿瘤PD-L1表达肿瘤比例评分（TPS）≥1%，且明确排除EGFR敏感突变或ALK融合变异。入组患者按1:1随机接受依沃西单抗（20 mg/kg，每3周1次）或帕博利珠单抗（200 mg，每3周1次）单药治疗。该研究此前已在《柳叶刀》（The Lancet）发表无进展生存期（PFS）成果，依沃西单抗组的中位PFS较对照组显著翻倍（11.1个月对5.8个月，HR=0.51，P<0.0001），并据此于2025年4月在中国正式获批该适应症。而本次WCLC公布的数据，则是评估抗癌药物核心价值的“金标准”——总生存期（OS）结果。
| 疗效指标 | 依沃西单抗组 (n=198) | 帕博利珠单抗组 (n=200) | 风险比 (HR) 及统计学差异 |
|---|---|---|---|
| 中位总生存期 (mOS) | 30.8个月 | 22.6个月 | HR = 0.73 (95% CI: 0.57–0.95), P = 0.009 |
| 中位无进展生存期 (mPFS) | 11.1个月 | 5.8个月 | HR = 0.51 (95% CI: 0.38–0.69), P < 0.0001 |
| 鳞状非小细胞肺癌 OS HR | — | — | HR = 0.65 (95% CI: 0.45–0.95) |
| 非鳞状非小细胞肺癌 OS HR | — | — | HR = 0.79 (95% CI: 0.55–1.14) |
| PD-L1 TPS ≥ 50% OS HR | — | — | HR = 0.58 (95% CI: 0.38–0.89) |
| PD-L1 TPS 1%–49% OS HR | — | — | HR = 0.85 (95% CI: 0.61–1.18) |
截至2026年8月20日数据锁定时，两组共观察到234起死亡事件。数据显示，依沃西单抗组的中位总生存期达到了惊人的30.8个月，相比帕博利珠单抗组的22.6个月，绝对生存期延长超过8.2个月，患者死亡风险显著降低27%（HR=0.73，P=0.009）。这一数据确凿地证实，双抗协同机制带来的早期PFS优势能够有效转化为持久的长期总生存获益。
机制解析与亚组获益：哪些患者能从中获得更显著效果？
依沃西单抗是一种全球首创的PD-1/VEGF四价双特异性抗体。与传统的单抗或联合方案相比，其在结构上能够同时结合PD-1与VEGF-A。当肿瘤微环境内VEGF富集时，由于协同结合效应，该抗体与PD-1的结合亲和力提升10倍以上。这种特性不仅解除了T细胞的免疫抑制，还能同步促使肿瘤血管正常化、改善微环境乏氧，大幅促进细胞毒性T细胞向肿瘤组织内部浸润。
预设亚组分析进一步揭示了不同病理类型与生物标志物水平的获益倾向：
- 按病理类型划分：在既往抗血管生成药物应用顾虑较多的鳞状细胞癌患者中，依沃西单抗表现尤为突出，将死亡风险降低了35%（HR=0.65，95% CI: 0.45–0.95）；而在非鳞状肺癌中，HR同样保持在0.79的优势趋势。
- 按PD-L1表达水平划分：在PD-L1高表达（TPS ≥ 50%）的人群中，依沃西单抗展现出极强的抗肿瘤活性，死亡风险降低达42%（HR=0.58，95% CI: 0.38–0.89）；在PD-L1低表达（TPS 1%–49%）的难治性亚组中，HR亦达到0.85，提示双靶点协同机制有效弥补了单纯PD-1阻断在弱表达人群中的不足。
安全性与居家管理：双靶点治疗如何科学应对不良反应？
伴随更强抗肿瘤疗效的同时，双靶点药物的安全性与耐受性同样是家庭长期照护的关键。研究数据显示，两组在严重不良反应和治疗中断率上整体维持在相近区间，长期用药的整体安全性可控。
| 安全性事件 | 依沃西单抗组 (n=198) | 帕博利珠单抗组 (n=200) |
|---|---|---|
| 任意级别治疗相关不良事件 (TRAE) | 93.4% | 84.9% |
| 严重治疗相关不良事件 (Serious TRAE) | 29.9% | 21.6% |
| 导致永久停药的不良事件 | 4.1% | 5.0% |
| 免疫相关不良事件 (irAE) | 34.0% | 33.7% |
对于采用依沃西单抗治疗的患者，家属与看护者需在居家阶段做好以下两类特殊不良反应的监测与防护：
- 抗血管生成靶向相关毒性监测：依沃西单抗靶向VEGF途径，需重点警惕高血压、蛋白尿及出血倾向。建议患者每日早晚固定时间测量血压并记录；每月定期进行尿常规复查以排查蛋白尿。同时应观察痰中是否带血、牙龈黏膜是否易出血，一旦出现明显的咯血症状需立即就医评估。
- 免疫相关不良反应（irAE）管理：两组的irAE发生率高度相当（34.0%对33.7%），说明双抗并未显著增加免疫失衡毒性。居家期间需密切留意有无新发的持续性腹泻（警惕免疫性肠炎）、干咳伴呼吸困难（警惕免疫性肺炎）以及极度乏力畏寒（警惕甲状腺功能减退）。切勿擅自停药或自行服用抗生素，任何可疑症状应第一时间反馈给主管医生，必要时启动规范的糖皮质激素干预。
治疗可及性与全球前沿方案探索
正如该项研究的首席研究员、同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授所评价，总生存期的显著改善巩固了依沃西单抗作为晚期非小细胞肺癌一线去化疗标准的地位。尽管依沃西单抗已在中国获批该项适应症，但对于海外多区域而言，该疗法仍处于国际多中心III期试验或上市审评阶段。与此同时，针对伴有不同基因突变、多线耐药或特殊身体耐受状况的晚期患者，全球范围内关于双抗、ADC药物以及联合靶向方案的探索日新月异，临床用药需求依然存在着地域与获批时效的客观壁垒。
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【参考文献】
Zhou C, et al. Ivonescimab significantly improves overall survival vs pembrolizumab in PD-L1–positive advanced NSCLC: Interim analysis of the phase 3 HARMONi-2 trial. Presented at: IASLC 2026 World Conference on Lung Cancer (WCLC); 2026. Abstract OA14.01.
Xiong J, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab in treatment-naive, PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, active-controlled, phase 3 study. The Lancet. 2024;404(10461):P1403-1414.
