晚期肠癌多线化疗耐药后，患者究竟还能选择哪些有效疗法？在转移性结直肠癌（mCRC）的后线治疗中，尤其对于占绝大多数的微卫星稳定（MSS）或错配修复完整（pMMR）患者而言，免疫单药往往反应贫乏，而传统后线靶向药物带来的生存获益相对有限。面对这一临床困境，由新型口服多靶点TKI赞扎替尼（Zanzalintinib）联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab）构成的“靶免联合”新方案，在大型3期临床试验中展现了突破性的生存获益，并正式向美国FDA递交了新药上市申请（NDA）。本文将全面解读该疗法的临床研究数据、作用机制、副作用居家管理以及最新的全球获批动态。
审评动态：FDA延长审评周期至2027年3月
根据药物研发机构Exelixis公布的最新监管信息，美国FDA已正式决定延长赞扎替尼联合阿替利珠单抗用于治疗既往接受过治疗的成人转移性结直肠癌的新药申请（NDA）审评周期。处方药使用者付费法案（PDUFA）目标行动日期由原定的2026年12月3日顺延至2027年3月3日。
此次审评周期的延长并非因药物安全性或疗效出现严重隐患，而是由于申办方近期向监管机构补充递交了更新的长期疗效与安全性随访数据，该类数据补充被FDA认定为申请案的“重大修订（major amendment）”，按例行监管程序需增加3个月的深入审核期。这一适应症主要覆盖既往已接受过包含氟尿嘧啶、奥沙利铂（艾洛沙汀, Oxaliplatin）和伊立替康（开普拓, Irinotecan）的标准方案化疗失败，且若为RAS基因野生型患者还需接受过抗EGFR靶向治疗后出现进展的成人难治性mCRC群体。
临床突破：STELLAR-303研究打破后线生存天花板
支持该联合疗法递交NDA的核心依据来自于一项全球、随机、开放标签的3期临床试验——STELLAR-303研究（NCT05425940）。该试验共纳入901例既往标准治疗耐药或不耐受的非微卫星高度不稳定（non-MSI-H）转移性结直肠腺癌患者，按1:1随机分组分别接受：
- 联合治疗组：口服赞扎替尼（每日1次，每次100 mg）联合静脉注射阿替利珠单抗（每3周1次，每次1200 mg），共451人；
- 标准对照组：口服瑞戈非尼（拜万戈, Regorafenib）（每日1次，每次160 mg，服药21天停药7天，28天为一个周期），共450人。
试验的双重主要终点为意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS）以及无肝转移患者亚组的OS。最新公布的临床数据显示，赞扎替尼联合阿替利珠单抗相较于传统三线标准药物瑞戈非尼，展现出统计学与临床意义上的双重生存延长。
| 疗效评估指标 | 赞扎替尼 + 阿替利珠单抗 | 瑞戈非尼单药 | 风险比（HR）与统计学差异 |
|---|---|---|---|
| 全人群中位总生存期（mOS） | 10.9 个月 | 9.4 个月 | HR = 0.80（P = 0.0045） |
| 无肝转移亚组中位总生存期 | 15.9 个月 | 12.8 个月 | HR = 0.79（数据随访中） |
| 全人群中位无进展生存期（mPFS） | 3.7 个月 | 2.0 个月 | HR = 0.68（疾病进展风险下降32%） |
在ITT人群中，联合治疗使患者的死亡风险显著降低了20%。尤其值得关注的是无肝转移亚组患者，中位生存期达到了令人瞩目的15.9个月，远超对照组的12.8个月，进一步证实了该方案在特定优势人群中的强劲抗肿瘤活性。
机制解析：新一代TKI如何赋能免疫治疗？
微卫星稳定（MSS）型肠癌素有“冷肿瘤”之称，肿瘤微环境中缺乏有效的免疫细胞浸润，导致PD-1/PD-L1单抗单药在既往研究中几乎无效。赞扎替尼作为新一代口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过精细化的多靶点协同机制，为免疫治疗逆转微环境阻碍提供了强有力的支持：
- 强效抗血管生成：精准抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR），切断肿瘤新生血管形成，诱导血管正常化，改善肿瘤内部的血液灌注；
- 阻断MET信号旁路：抑制肝细胞生长因子受体MET，遏制肿瘤细胞的侵袭、转移与旁路耐药；
- 重塑免疫抑制微环境：通过靶向TAM家族受体激酶（AXL与MER），有效抑制髓系衍生抑制细胞（MDSC）与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的免疫抑制作用，将“冷肿瘤”微环境转变为允许T细胞浸润的“热肿瘤”状态。
当赞扎替尼重构微环境后，联合阿替利珠单抗阻断PD-L1通路，能够最大化激活细胞毒性T淋巴细胞，重新对转移性结直肠癌细胞施加致命打击。
副作用预警：联合用药的安全性与居家管理
尽管靶免联合显示出生存优势，但两药联用带来的毒副反应叠加仍需引起临床与患者的高度警惕。STELLAR-303试验中，联合组任意级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为95%，严重不良反应（Serious TRAEs）发生率为26%，均高于瑞戈非尼单药组（10%）。试验中观察到的极罕见致死性事件包括肠穿孔、免疫性肺炎、肾衰竭以及意识改变等。以下为高频不良反应的监测与居家应对指导：
- 腹泻管理（发生率约50%）：联合治疗组腹泻发生率显著高于单药组（24%）。患者应在医生指导下常备洛哌丁胺等止泻药物，出现稀便后即刻开始调整饮食，避免油腻、生冷、乳制品及高纤维食物，少量多次饮用口服补液盐以预防脱水及电解质紊乱；若每日腹泻超过6次或伴有发热虚脱，需紧急就医。
- 高血压监测（发生率约34%）：由靶向抗血管生成作用诱发。患者应养成每日早晚定时测量血压并记录的习惯。若收缩压大于140 mmHg或舒张压大于90 mmHg，应在主治医师指导下规范加用降压药物，切忌擅自骤停抗癌药。
- 乏力与纳差（发生率约30%-33%）：建议患者遵循“少食多餐、优质蛋白优先”原则，补充鱼、蛋、瘦肉等营养来源；保证充足睡眠，白天可进行散步等轻度活动以缓解癌性疲乏。
- 消化道穿孔风险警示：若患者突发剧烈、持续性腹痛并伴随腹肌板样强直或发热，必须立即前往急诊排查消化道穿孔，绝不可盲目自行服用止痛片掩盖病情。
药物可及性与患者获取路径
目前，赞扎替尼尚未在全球任何国家获得正式上市批准，其针对经治mCRC的上市申请正处于FDA的积极审核中。虽然PDUFA审评目标日期顺延至2027年3月，但在现有标准后线治疗选择匮乏的背景下，该药已被诸多国际肿瘤学界专家视为极具潜力的晚期肠癌新标杆。
对于国内经历过奥沙利铂与伊立替康化疗多线耐药的晚期结直肠癌患者而言，获取全球前沿医学资讯与合规用药渠道往往存在显著的地域限制与信息时差。当常规方案陷入困局时，如何前瞻性评估患者的基因分型、对接海外同情用药或全球前沿药物，成为争取宝贵生存窗口的关键所在。
作为由癌症患者家属发起的抗癌互助与跨境医疗信息平台，MedFind始终致力于打破医疗边界，消除前沿肿瘤药物信息的“时差”。平台通过精准追踪全球肿瘤学临床试验、权威诊疗指南变迁以及FDA审批进展，为面临耐药困境的患者提供前沿方案深度剖析。同时，MedFind依托专业的AI辅助问诊工具与合规的海外跨境直邮服务网络，全方位协助患者在法律法规与专业医疗指导框架下，安全、透明、高效地触达前沿原研靶向抗癌药物，为每一个家庭的抗癌之路撑起确定性的生命之伞。
【参考文献】
Exelixis, Inc. Current report (Form 8-K). US Securities and Exchange Commission. September 11, 2026. Accessed September 11, 2026. https://ir.exelixis.com/static-files/0eed47bb-77b5-4c6e-ba9b-99a95320f1c0
Hecht JR, Park YS, Tabernero J, et al; STELLAR-303 study investigators. Zanzalintinib plus atezolizumab versus regorafenib in refractory colorectal cancer (STELLAR-303): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025;406(10517):2360-2370. doi:10.1016/S0140-6736(25)02025-2
