儿童恶性脑瘤复发后到底还有没有路可以走？非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）作为小儿中枢神经系统中最具侵袭性、最致命的恶性肿瘤之一，常常让患儿家庭陷入绝境。目前全球范围内尚无任何针对复发或进展期AT/RT获得FDA批准的标准治疗方案。然而，前沿靶向药物的跨界联合正在打破僵局——由小儿神经肿瘤学联盟（PNOC）主导的II期临床平台研究PNOC035（NCT07447076）A组迎来重大进展，首例复发或进展期AT/RT患者已正式接受帕克萨利塞（Paxalisib）联合吉西他滨（健择, Gemcitabine）的方案治疗。这一里程碑不仅标志着针对极端难治性脑瘤的创新方案迈入人体临床，更为无数寻药无门的患儿家庭点亮了前行方向。
复发性AT/RT为何被视为儿科肿瘤最大挑战？
AT/RT主要高发于婴幼儿及低龄儿童，其恶性程度极高、进展迅速，且极易沿脑脊液播散。虽然初始治疗通常涵盖手术切除、高剂量化疗甚至放疗，但肿瘤复发率依然居高不下。一旦疾病出现进展或复发，肿瘤细胞对传统化疗药物耐药，且血脑屏障（BBB）的物理阻隔极大限制了多数抗癌药物在颅内的有效浓度。长久以来，医学界缺乏针对该靶点的靶向药物，复发患儿普遍面临无药可用、无既定指南遵循的残酷现实。
PNOC035试验设计：精准平台研究如何运行？
PNOC035研究是一项开放标签、多中心平台型临床试验。与传统的单一药物试验不同，平台研究架构允许在同一套严谨的临床基础设施下并行评估多种前沿疗法。研究针对1至39岁的儿童、青少年及年轻成人患者，极大拓宽了罕见脑瘤群体的入组受惠范围。
在本次启动给药的A组中，患者将接受如下联合给药方案：
- 帕克萨利塞：口服给药，每日一次；该药具备极佳的血脑屏障通透性，可精准穿透颅脑屏障直达肿瘤深处；
- 吉西他滨：静脉输注，在每个28天治疗周期的第1天、第8天和第15天给药。
该试验A组纳入与排除标准十分严格。入组患者必须确诊为复发或进展期AT/RT，具备甲基化检测报告或有充足肿瘤组织进行甲基化亚型分型，且已从既往抗癌治疗的急性毒性反应中完全恢复；同时要求具备依据RAPNO标准评估病灶的条件，能够完整吞服胶囊，并具备充足的代谢与心功能。曾接受过帕克萨利塞或吉西他滨治疗、合并使用降糖药物、或伴有2级以上慢性腹泻的患者则被排除在外。试验在I期阶段的核心终点为确定推荐II期剂量（RP2D）与剂量限制性毒性（DLT）比例，II期核心终点则为临床获益率（CBR）。
协同增效：前沿机制与惊艳的临床前数据
帕克萨利塞是一种处于临床开发阶段的新型脑通透性PI3K/Akt/mTOR信号通路双重抑制剂。该通路在多种难治性脑肿瘤的恶性增殖与抗凋亡中起到核心引擎作用。在此之前，帕克萨利塞已在弥漫性内生型脑桥胶质瘤（DIPG）及胶质母细胞瘤（GBM）中展开了大量探索，而与化疗基石药物吉西他滨的联合，则在AT/RT原位肿瘤模型中展现出强烈的协同抗癌活性。
| 治疗组别 | 中位总生存期（天） | 生存期提升幅度 | 统计学显著性 |
|---|---|---|---|
| 未治疗对照组 | 22.0 | 基准对照 | – |
| 帕克萨利塞 + 吉西他滨联合治疗组 | 82.5 | 提升近4倍（约375%） | P < .0001 |
在动物原位模型中，该联合方案将实验动物的中位生存期从22天大幅提升至82.5天，并在多种AT/RT细胞系中证实了互补的抗肿瘤作用机制，彻底打破了单一疗法易产生快速耐药的瓶颈，为本次临床试验的人体给药提供了坚实的医学依据。
监管认定与临床用药的前瞻性考量
基于出色的脑穿透能力和抗肿瘤活性，美国FDA此前已授予帕克萨利塞治疗AT/RT的“孤儿药资格（ODD）”与“罕见儿科疾病资格（RPDD）”。若该药物在后续临床研究中成功验证其疗效并最终获批上市，研发机构将有资格获得一张价值高昂的儿童优先审评凭证（PRV）。此外，帕克萨利塞还在胶质母细胞瘤中斩获了孤儿药和快速通道资格，并在伴有PI3K通路突变的实体瘤脑转移中获得快速通道认证。
在用药安全性与居家管理维度，鉴于帕克萨利塞对PI3K/Akt/mTOR通路的调控机制，临床中需重点关注患儿的血糖代谢与胃肠道反应。家属在日常护理中应密切监测血糖波动与腹泻状况，避免自行加用未经评估的降糖药物。同时，吉西他滨给药期间需定期复查全血细胞计数与肝肾功能，以应对可能出现的骨髓抑制与恶心呕吐，确保患儿在安全的前提下维持高强度的抗癌治疗。
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【参考文献】
1. Kazia Therapeutics announces first patient dosed in PNOC035 clinical study evaluating paxalisib for recurrent pediatric AT/RT brain cancer. News release. Kazia Therapeutics Limited. September 9, 2026. Accessed September 9, 2026. https://tinyurl.com/2su2anp6
2. Study of novel therapies for young people with recurrent/progressive atypical teratoid rhabdoid tumor (ATRT). ClinicalTrials.gov. Updated June 23, 2026. Accessed September 9, 2026. https://tinyurl.com/358429nr
