晚期或转移性尿路上皮癌患者一线化疗耐药、体能状态较差无法耐受传统方案该怎么办？抗体偶联药物（ADC）维恩妥尤单抗（备思复, Enfortumab vedotin）联合PD-1免疫抑制剂帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）的联合方案（简称EVP方案），正在重塑晚期尿路上皮癌的一线治疗格局。近日，发表在权威肿瘤免疫学期刊《Cancer Immunology, Immunotherapy》上的德国大型多中心回顾性GUARDIANS研究，首次在大规模、高度异质性的真实世界患者群体中，验证了该方案的卓越疗效与可控的安全性。
真实世界生存期达33.7个月：突破传统化疗天花板
在既往的临床试验中，严格的入组标准往往排除了许多高龄、合并症较多或体能状态较差的患者。而在GUARDIANS真实世界研究纳入的468名可评估患者中，EVP方案依然交出了极其亮眼的成绩单。数据显示，患者的客观缓解率（ORR）达到50.2%，其中完全缓解（CR）率达12.8%，部分缓解（PR）率为37.4%，疾病控制率（DCR）达到65.0%。
在生存期获益方面，患者的中位无进展生存期（PFS）达到10.2个月，6个月和12个月的PFS率分别为64.6%与45.5%；中位总生存期（OS）更是长达33.7个月，12个月和24个月的OS率分别达到了71.9%与60.6%。这一数据有力地证明，即便面对更为复杂的临床现实，该联合治疗方案依然具备极高的抗肿瘤活性与持久的生命延长效应。
| 疗效评估指标 | 真实世界GUARDIANS研究数据 | 3期EV-302临床试验数据 |
|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 50.2% | 67.7% |
| 完全缓解率（CR） | 12.8% | 29.1% |
| 疾病控制率（DCR） | 65.0% | 约86.0% |
| 中位无进展生存期（PFS） | 10.2个月 | 12.5个月 |
| 中位总生存期（OS） | 33.7个月 | 33.6个月 |
出现皮疹是好事？皮肤毒性或成生存期获益风向标
在GUARDIANS研究中，研究团队发现了一个极具临床指导意义的现象：患者在治疗期间出现的皮肤毒性反应（包括疱疹性或非疱疹性发疹），与治疗疗效呈现出高度正相关。
在纳入分析的患者中，出现皮肤不良反应的患者（171例）中位无进展生存期达到13.8个月，而未出现皮肤不良反应的患者（297例）仅为7.4个月；在总生存期方面，出现皮肤毒性的患者中位OS尚未达到，而无皮肤反应者仅为18.4个月。多因素回归分析证实，出现皮肤毒性是PFS（风险比HR 0.56）、OS（风险比HR 0.45）以及更高肿瘤缓解率（比值比OR 2.31）的独立保护因素。这一发现提示临床医生与患者，维恩妥尤单抗引发的轻中度皮疹，可能是机体对药物产生强烈有效应答的外在标志。
打破入组门槛限制：高龄与体弱患者的获益证据
许多癌症家庭最关心的痛点，在于患者往往年龄偏高或伴有多处转移，难以满足新药临床研究的严苛门槛。GUARDIANS研究覆盖了德国25家大学附属医院及社区医院，患者的中位年龄为69岁，其中高达32.1%的患者年龄在75岁及以上；16.4%的患者体能状态ECOG评分达到2分（活动受限，无法从事工作）；超过53.3%的患者在开始治疗时已存在多处器官转移，且部分患者伴有非典型分化或罕见组织学亚型。
研究结果进一步表明，尽管ECOG评分大于1分或Bellmunt风险评分不低于2分的患者预后相对较差，但EVP方案依然在广泛的异质性人群中建立了长达近3年的总生存获益，为那些既往被化疗拒之门外的体弱患者打开了新的生机。
常见副作用居家观察与应对策略
尽管联合疗效显著，但维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗的联用仍需严格做好全程不良反应管理。GUARDIANS研究显示，任何级别不良事件发生率为81.8%，3级及以上不良反应发生率为35.8%。患者及家属在居家治疗期间需重点关注以下几个维度：
- 外周感觉神经病变（发生率41.0%）：表现为手脚麻木、刺痛或烧灼感。居家需防烫防跌倒，温水洗手洗脚，避免接触冰冷物体。若麻木向上肢或膝关节蔓延，应及时反馈主治医生评估是否需要将维恩妥尤单抗进行剂量下调（研究中有40.4%的患者进行了剂量减量）。
- 皮疹与瘙痒（发生率各约29.7%）：保持皮肤湿润，沐浴水温不宜过热，使用温和无刺激的润肤霜，避免抓挠防止皮肤破溃感染。若出现大面积水疱或脱屑，须立即就医。
- 乏力与贫血（发生率超20%）：保证充足优质蛋白摄入，遵循少食多餐原则，定期监测血常规，遵医嘱适度补充铁剂或升血药物。
- 严重并发症警惕：极少数患者可能出现重度感染（6.6%）、转氨酶升高与肝炎（5.1%）或消化道出血，出现高热、黄疸、剧烈腹痛或黑便时须第一时间急诊就医。
前沿抗癌药物可及性与专业诊疗支持
对于国内的转移性尿路上皮癌患者而言，新型ADC药物与免疫疗法的联合方案已被多国权威指南确立为一线优选治疗策略。然而，该前沿方案在不同国家和地区的获批进度、医保覆盖范围及药品定价存在显著差异，许多处于疾病进展期的患者家庭常面临药物获取周期长、处方解读难度大等现实阻碍。
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【参考文献】
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