确诊恶性程度极高、进展迅猛的甲状腺未分化癌（ATC），面对中位生存期仅数月的严峻现实，患者与家属真的只能束手无策吗？长期以来，甲状腺未分化癌因缺乏有效系统治疗药物而被视作“癌中之王”。然而，一项基于713例患者的迄今最大规模单一队列二代测序（NGS）研究给出了颠覆性答案：高达99.58%的甲状腺未分化癌患者体内存在潜在可靶向干预的基因改变。全面基因检测正成为打破治疗绝境、制定个体化靶向方案的生存关键。
甲状腺未分化癌的生存困境与基因特征
甲状腺未分化癌虽然仅占所有甲状腺恶性肿瘤的1%至2%，却导致了极高比例的甲状腺癌相关死亡。流行病学数据显示，该病在普通登记数据库中的中位生存期仅为3至4个月，大型肿瘤专科中心也仅为8至9个月，确诊后能够生存满2年的患者不足15%。更为棘手的是，超过60%的患者在初次确诊时就已经出现了远处器官转移，单纯依靠手术切除或局部放射治疗难以控制病情恶化，急需强有力的系统性药物干预。
表1：713例甲状腺未分化癌患者临床基线特征分布
以往针对甲状腺未分化癌的基因测序样本量普遍较小，难以看清全貌。此次发表于权威病理学期刊的最新研究，依托FoundationCORE数据库，纳入了713例确诊患者的实体瘤组织样本，是目前全球范围内规模最大的单队列综合基因组分析（CGP）。检测结果显示，中老年人群为主要发病群体（76.16%年龄≥60岁），男女发病比例相对均衡。
常见高频基因变异有哪些？
通过对数百个肿瘤相关基因的外显子和内含子深度测序，研究团队在713份标本中共筛选出38个发生改变频率超过2.0%的核心基因。这揭示了甲状腺未分化癌极度复杂的致癌生物学通路，涉及端粒酶维持、细胞周期失控、MAPK与PI3K细胞增殖信号转导等多个核心环节。
图1：甲状腺未分化癌中发生改变频率前38位的关键基因分布
在所有检出的基因突变中，改变频率最高的基因依次为：TERT启动子突变（68.27%）、TP53抑癌基因失活（67.18%）以及BRAF激活突变（36.33%）。紧随其后的高频异常基因包括CDKN2A/B、NRAS、MTAP、PTEN、PIK3CA、NF1与NF2等。这些基因改变的相互共现与重排，勾勒出了未分化癌极具侵袭性的演化图景。
图2：713例样本中主要致病性变异分布共现矩阵图
新发现的108个基因带来哪些新靶点？
这项大规模研究最重要的突破之一，是在全队列检出的250个致病或可能致病基因中，发现了108个既往在甲状腺未分化癌中从未被报道过的基因改变。其中有24个新基因在至少5例患者体内稳定检出，极大地拓宽了临床对该疾病分子机理的认知。
表2：检出例数≥5例且此前未见报道的致病变异基因
在这些首次报道的基因中，MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失的表现最为抢眼，检出率高达15.26%。MTAP基因位于人类染色体9p21区域，紧邻重要抑癌基因CDKN2A。数据分析显示：
- 在发生MTAP缺失的未分化癌患者中，高达98.46%同时合并CDKN2A纯合缺失，92.3%合并CDKN2B缺失（P < .0001），呈现显著的共缺失特征；
- MTAP缺失患者体内的TP53突变发生率显著低于MTAP野生型患者（55.4%对比70.1%，P < .05），提示可能存在特殊的分子亚型演化机制；
- 目前针对MTAP/PRMT5合成致死通路的抗肿瘤新药正处于全球早期临床攻坚阶段，这一高频缺失为未来甲状腺未分化癌开辟了全新的靶向探索方向。
此外，本研究在国际上首次报道了甲状腺未分化癌中的MUTYH基因突变（检出率2.38%）。MUTYH参与关键的碱基切除DNA修复机制，以往多见于遗传性息肉病与结直肠癌。在检出的17例突变患者中，有11例并未伴随经典的BRAF V600E突变，这表明MUTYH突变可能作为独立的驱动因素参与了特定未分化癌亚型的发生。
突变患者有哪些靶向药物可用？
面对如此复杂的突变谱系，患者最关心的核心问题莫过于“测出突变后究竟有没有药可以用”。研究给出的临床可操作性评估带来了巨大希望：99.58%的甲状腺未分化癌患者至少携带1个潜在可进行药物干预的基因改变。在全部250个突变基因中，多达60%的基因已存在获批上市或处于临床研究阶段的对应靶向药物，且75%的药物类别具备多基因同时靶向的潜力。
| 基因变异类型 | 队列突变发生率 | 潜在对应靶向药物类别与代表药物 | 临床应用及监管批准现状 |
|---|---|---|---|
| BRAF V600E突变 | 36.33% | BRAF抑制剂联合MEK抑制剂：达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib） | 美国FDA已正式获批用于BRAF V600E突变ATC，权威指南推荐一线标准方案 |
| RET基因融合 | 1.54% | 高选择性RET酪氨酸激酶抑制剂：塞普替尼（selpercatinib）、普拉替尼（pralsetinib） | 已获批用于RET融合甲状腺癌，客观缓解率极高 |
| NTRK1/2/3基因融合 | 1.26% | TRK酪氨酸激酶抑制剂：拉罗替尼（larotrectinib）、恩曲替尼（entrectinib） | 泛癌种神药，FDA及中国国家药监局均已获批用于实体瘤，疗效确切 |
| PI3K/AKT/PTEN通路异常 | PIK3CA (13.6%), PTEN (15.01%), AKT1 (0.98%) | AKT激酶抑制剂卡匹色替（capivasertib）、PI3K抑制剂 | 卡匹色替已在晚期乳腺癌获批，在ATC中展现出高价值的研究性探索潜力 |
| MTAP/CDKN2A共缺失 | 15.26% | CDK4/6抑制剂、新一代PRMT5/MAT2A小分子抑制剂 | 前沿抗肿瘤临床试验探索阶段，为后续转化研究核心靶标 |
需要客观看待的是，尽管达拉非尼联合曲美替尼是目前唯一专门针对BRAF V600E突变甲状腺未分化癌获批的标准靶向方案，但对于罕见融合（如RET、NTRK）或携带特定耐药突变的患者，通过大panel基因检测寻找泛癌种用药路径或参与全球前沿临床试验，往往能为原本生存期以天计算的危重患者争取到显著的肿瘤缩小与宝贵的生存获益。
靶向治疗期间如何进行科学管理？
甲状腺未分化癌进展迅速且靶向药物往往伴随特定的不良反应，患者在院外治疗期间必须建立规范的自我监测体系，以确保药物能够足量、持续地发挥疗效：
- 发热与过敏反应管理：在使用双靶药物（如达拉非尼联合曲美替尼）期间，发热属于极其常见的药物反应，体温可能在数小时内快速攀升。家属需常备电子体温计，一旦体温超过38.5摄氏度，应及时联系主治医师进行对症退热或评估是否需要短暂阶梯式停药，切勿盲目长期硬扛导致脱水。
- 皮肤及黏膜毒性护理：部分酪氨酸激酶抑制剂与MEK抑制剂容易导致痤疮样皮疹、甲沟炎、手足皮肤脱屑或皮肤干燥。日常建议使用无刺激性温和润肤剂，避免热水烫洗皮肤；外出时做好物理防晒，穿着宽松棉质衣物。
- 血压与心血管监测：靶向多激酶通路可能引起高血压或左室射血分数下降，居家期间需每日固定早晚监测血压并记录日志，若发现收缩压持续高于140mmHg或出现胸闷、心悸等异常，应即刻就医调整降压药物。
- 消化道反应与营养支撑：恶心、腹泻或食欲减退可能导致本就体质消耗严重的晚期患者出现恶病质。饮食方案应遵循高蛋白、高热量、少食多餐的原则，必要时可在临床营养师指导下补充口服肿瘤特医营养制剂。
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甲状腺未分化癌往往起病急骤、留给医生与患者的决策窗口极短。最新研究虽然证实了99%的患者具备潜在靶向干预位点，但许多针对罕见靶点的前沿靶向药物在不同国家和地区的上市时间、医保报销及可及渠道存在显著时差与壁垒。确诊后盲目套用传统化疗方案往往收益有限，在黄金时间窗口内完成规范的高通量NGS基因检测、锁定驱动变异并匹配全球最佳药物，是扭转病程的关键突破口。
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抗击罕见恶性肿瘤是一场同时间赛跑的战役。即使被诊断为未分化癌，也不必陷入绝望。深入探寻自身的肿瘤基因图谱，借助全球医疗创新科技的力量，每一位抗癌路上的行者都能找到属于自己的精准生机。
【参考文献】
Zhang X, Chen N, Claxton S, et al. Single-cohort next-generation sequencing analysis of 713 anaplastic thyroid carcinomas: unreported gene alterations and actionable targets. American Journal of Clinical Pathology. 2026;166(2):aqag092. doi:10.1093/ajcp/aqag092.
