肾癌患者在一线免疫治疗耐药进展后，后续治疗该何去何从？随着免疫检查点抑制剂联合方案成为晚期肾细胞癌（RCC）的一线标准治疗，虽然部分患者能够获得持久缓解甚至临床治愈，但仍有相当比例的患者会遭遇原发性或继发性耐药。一线免疫治疗耐药后，肿瘤微环境往往陷入严重的功能耗竭与免疫抑制状态。在2026年肾癌研究峰会（KCRS）上，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究团队公布了一项备受关注的研究——PRISM试验（NCT07219576），尝试通过靶向JAK通路的芦可替尼（捷恪卫, Ruxolitinib）联合PD-1抑制剂瑞替凡利单抗（Retifanlimab），为克服免疫耐药开辟全新方向。
重塑免疫微环境：JAK抑制联合PD-1的机制逻辑
晚期肾细胞癌在经历一线免疫检查点阻断后出现疾病进展，其本质往往是肿瘤微环境（TME）发生了“免疫荒漠化”或极度耗竭。持续的炎症刺激和异常信号通路传导，导致细胞毒性T细胞进入不可逆的衰竭状态，使得传统的PD-1/PD-L1再挑战策略收效甚微。
研究人员指出，在淋巴瘤等其他恶性肿瘤的转化医学和临床前模型中，已观察到JAK-STAT信号轴在调控免疫抑制微环境中的核心作用。芦可替尼作为一种高选择性JAK抑制剂，能够精准干预异常的细胞因子级联反应，减少髓系抑制性细胞（MDSC）及调节性T细胞（Tregs）对免疫杀伤的干扰。当其与瑞替凡利单抗协同联用时，能够起到“双管齐下”的作用：一方面借助芦可替尼逆转微环境内的免疫功能障碍，另一方面通过瑞替凡利单抗解除对T细胞的抑制信号，促使衰竭的T细胞重新恢复增殖与细胞毒活性，从而恢复机体对免疫治疗的敏感性。
| 对比维度 | 一线免疫进展后传统治疗困境 | PRISM方案（芦可替尼 + 瑞替凡利单抗） |
|---|---|---|
| 作用靶点 | 单药TKI靶向血管生成或盲目更换同类PD-1 | JAK1/JAK2通路抑制 + PD-1双重靶点协同阻断 |
| 微环境调控 | 无法扭转免疫抑制微环境与T细胞衰竭 | 下调异常促炎信号，重塑基质环境，逆转T细胞耗竭 |
| 临床期待目标 | 短期疾病稳定，缓解期普遍较短且易再度耐药 | 重新恢复免疫敏感性，诱导肿瘤持续退缩并建立持久应答 |
PRISM试验探索方向与早期临床预期
由Rana McKay博士牵头、加利福尼亚大学圣地亚哥分校泌尿生殖肿瘤学专家陈玉伟（Yu-Wei Chen）博士共同参与的PRISM试验（NCT07219576）是一项前瞻性1b期临床研究。该研究专门针对既往接受过免疫检查点抑制剂后疾病进展的晚期实体瘤（重点涵盖晚期肾细胞癌RCC）患者展开探索。
陈玉伟博士在KCRS峰会上强调，该研究的核心目标不仅仅是观察短期的客观缓解率，更在于探寻深层的疗效信号——包括病灶的深度持续退缩以及治疗耐受性的重塑。如果早期试验数据能够证实这一联合方案可以安全有效地重新激活患者体内的抗肿瘤免疫反应，将为整个晚期肾癌二线及后线治疗建立极具临床转化价值的全新策略，使那些已被宣告“免疫耐药”的患者重新获得长生存机会。
联合治疗的不良反应管理与居家监护
对于尝试新型联合靶向免疫疗法的患者而言，科学管理潜在不良反应是确保疗效持久发挥的关键基石。在芦可替尼与瑞替凡利单抗这类靶向与免疫联合的治疗过程中，患者和家属需重点做好以下维度的居家健康监护：
- 造血系统与血液学监测：JAK抑制剂在临床应用中可能引起血小板减少、贫血或中性粒细胞减少。患者应定期遵医嘱复查全血细胞计数，如出现异常皮肤淤斑、齿龈出血或极度乏力应及时就医评估。
- 免疫相关不良反应（irAE）：PD-1抑制剂可能引发包括免疫性皮疹、甲状腺功能减退、腹泻/肠炎及间质性肺炎在内的免疫不良反应。一旦出现持续低热、咳嗽气促或排便习惯改变，切勿私自使用止泻药或止咳药掩盖症状。
- 感染防护与营养支持：由于双重药物对免疫系统的调节作用，日常居家应注意室内通风，预防呼吸道感染及带状疱疹发作；饮食宜以高蛋白、富含维生素且易消化的熟食为主，避免生食以防肠道感染。
前沿抗癌药物可及性与全球就医支持
虽然芦可替尼已在血液系统疾病领域广泛应用，瑞替凡利单抗也在特定罕见肿瘤中获得监管批准，但在晚期肾细胞癌克服免疫耐药这一前沿探索中，两者联合仍处于早期全球临床攻坚阶段。对国内进展期肾癌患者而言，后线治疗药物往往面临获批时滞、临床入组门槛高或海外前沿方案信息获取困难等现实挑战。
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参考文献
McKay RR, Wei LJ, Chen YW, et al. PRISM: phase 1b of retifanlimab and ruxolitinib in solid malignancies progressing on prior checkpoint inhibition (NCT07219576). Presented at: 2026 Kidney Cancer Research Summit (KCRS26); July 23-24, 2026; Boston, MA.
