多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）多线耐药复发后，还能用什么新药逆转病情？面对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗甚至BCMA靶向疗法相继耐药的严峻局面，临床急需突破机制瓶颈的全新疗法。宾夕法尼亚大学医学院骨髓瘤免疫治疗主任Adam D. Cohen教授针对1期GO39775研究深度解析了新型FcRH5/CD3双特异性抗体西沃司他单抗（Cevostamab）的临床突破。该研究证实，通过独创的“约1年固定疗程”模式，患者不仅能获得深度缓解，更在停药后长期维持无病生存，为晚期骨髓瘤患者开拓出前所未有的治疗路径。
全新靶点FcRH5：破局BCMA耐药的独特杀伤机制
现有的多发性骨髓瘤免疫疗法主要集中于BCMA和GPRC5D等少数靶点。然而，一旦患者对这些靶点产生耐药或靶抗原发生丢失突变，后续治疗选择便极其有限。西沃司他单抗是一种首创（First-in-class）的FcRH5/CD3双特异性抗体，其作用机制是通过同时结合骨髓瘤细胞表面的FcRH5蛋白和T细胞表面的CD3受体，将自身免疫T细胞精准招募至肿瘤细胞周围，激活T细胞释放穿孔素与颗粒酶，直接诱导肿瘤细胞凋亡。
研究表明，FcRH5广泛且特异性地表达于恶性浆细胞表面，在正常人体组织中仅局限于部分成熟B细胞亚群，具有极高的靶向安全性。更为关键的是，FcRH5的表达完全独立于BCMA或GPRC5D。这意味着，即使用户在既往接受过BCMA CAR-T或双抗治疗后发生耐药，FcRH5依然能够作为有效靶标，为患者提供强有力的后线救治机会。
固定周期治疗优势：摆脱终身用药与免疫耗竭风险
既往的多发性骨髓瘤双特异性抗体大多采用“持续治疗至疾病进展”的传统模式。然而，长期的免疫刺激容易导致T细胞功能衰竭，并显著加重低丙种球蛋白血症和严重感染风险。GO39775临床研究创新性地探索了“固定疗程（Fixed-Duration）”模式：患者每3周静脉输注一次推荐2期剂量（160 mg）的西沃司他单抗，共进行17个周期（约51周，约为1年时间）。
在完成全部17个周期且疗效处于缓解状态的26例患者中，随访数据显示有17例在完全停药后依然维持持续缓解。部分患者在未接受任何后续治疗的情况下，持续缓解时间已超过30个月，甚至有个别患者停药后无进展生存期达4年之久。这一结果证实，对于获得深度缓解的患者，及时终止双抗治疗有助于自身内源性免疫系统的恢复，不仅降低了长期的感染风险，还能规避肿瘤抗原在持续免疫压力下的逃逸变异。
临床疗效数据：重度经治骨髓瘤患者的客观应答表现
在GO39775试验中，入组患者中位既往治疗线数高达6线，且超过半数患者既往接受过BCMA靶向治疗，属于临床上极为棘手的极晚期难治人群。尽管如此，西沃司他单抗单药依然展现出了高度确切的抗肿瘤活性。
| 疗效评估指标 | 全人群（160 mg推荐剂量） | 既往未接受BCMA治疗人群 | 既往接受BCMA双抗人群 | 既往接受BCMA CAR-T人群 |
|---|---|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 44.3% (74/167) | 60.6% | 17.2% | 36.2% |
| 非常好的部分缓解（VGPR）或更好 | 25.7% (43/167) | 未单独披露 | 未单独披露 | 未单独披露 |
| 既往BCMA ADC治疗人群ORR | – | – | – | 43.8% |
数据表明，在未曾接触过BCMA靶向治疗的人群中，西沃司他单抗的有效率突破60%。针对双抗序贯使用的分析则提示，若患者刚从特立妥单抗（泰立珂, Teclistamab）或塔奎妥单抗（拓立珂, Talquetamab）进展便立即无缝切换至下一款双抗，受T细胞耗竭影响，应答率可能会有所折损。因此，临床在进行免疫序贯治疗时，合理设置洗脱期或插入非T细胞依赖性药物（如CELMoDs），将有助于唤醒免疫细胞功能并获取更佳疗效。
副作用更温和：远离味觉丧失与皮肤指甲病变困扰
患者的生存获益与生活质量密不可分。以GPRC5D为靶点的塔奎妥单抗虽然疗效显著，但由于靶点在人体上皮组织的生理性分布，常伴随明显的味觉丧失（Dysgeusia）、进行性消瘦、皮疹脱屑及指甲脱落等难以耐受的不良反应，极大地削弱了患者的服药依从性。
得益于FcRH5独特的组织分布，西沃司他单抗彻底规避了上述上皮毒性困扰。虽然与其他双抗一样存在阶梯递增给药初期的细胞因子释放综合征（CRS）及偶发神经毒性风险，但一旦度过初期的爬坡阶段，患者的耐受性极其优异，日常仅表现为轻微咳嗽或过敏样反应，且严重感染发生率相对低于BCMA类制剂。对于追求长期高质量带瘤生存的晚期患者而言，该药在生活质量维持上具有显著优势。
前移联合与皮下制剂：多项前沿临床试验全面铺开
为进一步释放该药的治疗潜力，全球多项探索西沃司他单抗向前线推进的临床研究已相继启动：
- 联合三联方案（Cevolution 3期研究）：探索西沃司他单抗联合泊马度胺（Pomalidomide）与地塞米松（Dexamethasone）用于既往接受过1-3线治疗的早期复发患者。前期CAMMA 1试验数据显示，该三联组合在早期复发患者中的客观缓解率已突破80%。
- CAR-T后巩固治疗（STEM研究）：宾夕法尼亚大学主导的研究探索在BCMA CAR-T回输后10-12周应用西沃司他单抗进行巩固清除，旨在通过转换靶点清除BCMA下调的残留微小残留病（MRD），延缓耐药复发。
- 皮下注射剂型改良：初步数据证实皮下注射剂型与传统静脉制剂疗效相当，这将大幅缩短患者院内输注时间，极大改善给药便利性。
如何获取全球前沿抗癌新药与专业诊疗支持
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【参考文献】
1. Cohen AD, Richter J, Trudel S, et al. FcRH5×CD3 bispecific antibody cevostamab in relapsed or refractory multiple myeloma: a phase 1 trial. Nat Med. Published online July 22, 2026. doi:10.1038/s41591-026-04522-3
2. Mian HS, Riley CH, Popat R, et al. Cevostamab plus pomalidomide (pom) and dexamethasone (dex) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): phase I dose-expansion results from the CAMMA 1 study. Presented at the 22nd Annual International Myeloma Society Meeting and Exposition; September 17-20, 2025; Toronto, Canada. Abstract OA-14.
3. Popat R, Cohen AD, Krishnan A, et al. Cevolution: a randomized phase III trial comparing the efficacy and safety of cevostamab plus pomalidomide and dexamethasone versus standard of care in relapsed/refractory multiple myeloma. Presented at the European Hematology Association 2026 Congress; June 11-14, 2026; Stockholm, Sweden. Abstract 1544.
4. Cohen A, Susanibar-Adaniya S, Garfall A, et al. Phase 2 study of cevostamab consolidation following BCMA CAR T cell therapy: preliminary safety, efficacy, and correlative data from the “STEM” (Sequential T Cell-Engagement for Myeloma) trial. Blood. 2025;146(suppl 1):699. doi:10.1182/blood-2025-699
