当罕见肉瘤患者历经多线化疗彻底耐药、常规指南已无药可用时，究竟还能在哪里寻找一线生机？在实体瘤精准治疗快速演进的今天，抗体偶联药物（ADC）的跨适应症探索正为陷入绝境的罕见病患者撕开一道希望的裂口。德曲妥珠单抗（优赫得, Trastuzumab deruxtecan）作为靶向HER2的代表性ADC药物，在乳腺癌和胃癌等领域取得巨大成功后，正被肿瘤专家引入肉瘤这类极度缺乏创新疗法的罕见恶性肿瘤中，不仅重塑了临床应对方案，也深刻改变了晚期患者跨癌种寻药的策略格局。
罕见肉瘤治疗困境：临床试验与救命药物的时差
肉瘤是一类起源于间叶组织的恶性肿瘤，涵盖上百种亚型，多数亚型发病率极低，属于典型的罕见或极罕见肿瘤。对于常见的恶性肿瘤，大型药企会投入巨额资金开展全球多中心Ⅲ期临床研究以推动药物获批上市；然而对于发病人数极少的罕见肉瘤亚型，由于入组极其缓慢、研发投入与回报失衡，针对性开发的新药试验屈指可数。
这种临床研发的“资源倾斜”直接导致罕见肉瘤患者面临漫长的“药物时差”。即使基础科研已经证实某种靶向或ADC药物在特定肉瘤模型中具备强大的杀伤活性，患者也往往因为等不到正式获批的适应症而错失救治良机。在严谨的伦理监督与真实临床紧迫需求之间，基于坚实循证证据的“超说明书用药（Off-Label Use）”成为突破这一死局的关键探索路径。
德曲妥珠单抗在两种肉瘤亚型中的截然不同表现
纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的肉瘤专科团队针对德曲妥珠单抗在两种极具代表性的肉瘤——骨肉瘤与促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT）中开展了深入的平行对比探索。同样是一种强效的HER2靶向ADC药物，在不同微环境和生物学特性的肉瘤亚型中却得出了截然不同的研究结果：
| 对比维度 | 骨肉瘤前瞻性临床试验（NCT04616560） | 促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT）超说明书应用 |
|---|---|---|
| 研究形式 | 严谨设计的前瞻性Ⅱ期临床试验（COG协作网） | 基于个案获益后谨慎拓展的回顾性真实世界队列 |
| 患者样本量 | 9例患者 | 19例多线耐药的晚期患者 |
| 生物标志物筛选 | 通过免疫组化（IHC）筛选HER2阳性表达 | 基于RNA测序（RNAseq）发现HER2通路高丰度表达 |
| 临床治疗响应 | 8例患者在首次评估（约6周）时即出现疾病进展，研究因缺乏临床获益提前终止 | 展现出显著且持久的肿瘤退缩与客观临床获益，为患者争取到高质量生存期 |
| 不良反应监测 | 未观察到非预期的新安全性警信号 | 整体安全性可控，未出现非预期的重度毒性反应 |
| 后续学术推进 | 为骨肉瘤中靶抗原表达机制敲响警钟 | 成功提供关键循证证据，直接推动了针对该疾病的正式临床试验立项 |
从上述对比可见，德曲妥珠单抗在DSRCT中取得的显著突破证实，精准的靶点挖掘不仅依赖于传统的蛋白免疫组化检测，更需要深入肿瘤细胞基因转录层面的RNA测序评估。更为关键的是，由于该药已在成人乳腺癌中获得了充分的安全性数据与官方审批，主治团队在严格评估风险收益后实施的超说明书治疗，让19位生命垂危的患者在无需等待数年试验筹备的前提下，及时获得了延长生存的救命药物。
超说明书用药并非盲目试药：必须遵守的三大准则
许多患者和家属常产生误解，误将超说明书用药视同“死马当活马医”的随意尝试。事实上，在权威肿瘤学界，规范的跨适应症用药拥有极其苛刻的前提与防线：
- 药物本身必须具备已验证的安全轮廓：所选药物必须已被药品监管机构（如FDA或NMPA）批准用于其他实体瘤适应症，意味着其人体耐受剂量、代谢途径及常见不良反应已在Ⅰ-Ⅲ期临床试验中被透彻研究。
- 具备坚实的前瞻机制与分子检测依据：绝非盲试，患者肿瘤必须经由新一代二代测序（NGS）或RNA测序明确检测到对应的靶点表达或通路驱动证据。
- 经过多学科专家团队（MDT）严格平衡利弊：主治医生须与病理、药理团队联合研判，确认该方案在患者当前耐药状态下预期获益明确高于潜在风险，并签署详尽的知情同意。
德曲妥珠单抗居家治疗期间的副作用科学管理
若肉瘤患者经多学科团队评估确需启动德曲妥珠单抗治疗，除了紧跟疗效监测外，家属与患者必须掌握全方位的居家毒副作用管理技能：
1. 警惕间质性肺疾病（ILD）与肺毒性
间质性肺病是该类药物需格外关注的不良反应。患者在治疗期间若出现不明原因的干咳、呼吸急促、胸闷或活动后气喘，必须第一时间告知医疗团队，切勿当成普通感冒对症服药。必要时需通过高分辨率胸部CT确诊并根据分级暂停用药或使用糖皮质激素干预。
2. 骨髓抑制与感染预防
常见中性粒细胞减少与血小板下降。居家期间应每天定时监测体温，体温超过38℃应视作紧急就医信号；日常生活中需食用充分加热熟透的食物，尽量避免前往人群密集封闭场所，防止发生中性粒细胞缺乏伴发热性感染。
3. 消化道反应与营养维持
轻中度恶心、食欲下降较为普遍。建议遵循少食多餐原则，以高蛋白、清淡易消化的食物为主；医生开具的止吐预防药物应在静脉滴注前后按时按量服用，保持消化道舒适度以防止体重过快滑坡。
全球创新药获取痛点与破局指引
对于罕见肉瘤以及各类难治性恶性肿瘤患者而言，时间往往就是生存。前沿药物在不同国家和地区的审批进度存在明显的区域时差，很多在国内尚未拓展到罕见病适应症或尚未上市的新药，在海外已经积累了丰富的临床实践指南与供药渠道。面对信息不对称、海外购药真伪难辨、跨境冷链难以保障以及缺乏精准用药指导等重重关卡，许多患者在寻药路上耗费了宝贵的救治时间。
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【参考文献】
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Reed DR, Janeway KA, Minard CG, et al: PEPN1924, a phase 2 study of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a, T-DXd) in adolescents and young adults with recurrent HER2+ osteosarcoma: A Children’s Oncology Group pediatric early-phase clinical trial network study. J Clin Oncol. 2023; 41(suppl 16):11527. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.11527
Slotkin EK, Feinberg TY, Bhanot UK, et al: Trastuzumab deruxtecan is active in desmoplastic small round cell tumor. JCO Oncol Adv. 2026;3(1):e25000141. doi:10.1200/OA-25-00141
