多线靶向与免疫治疗耐药后，晚期肝癌患者真的无药可走吗？原发性肝细胞癌起病隐匿，多数患者在确诊时已失去根治性手术机会，而在经历多轮系统治疗后发生耐药进展更是临床上面临的严峻现实。针对这一无路可退的困境，国际顶级学术期刊《Nature》在线发表了浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队的突破性突破成果：新型“装甲型”CAR-T细胞疗法C-CAR031在高度难治性晚期肝细胞癌患者中展现出强大的肿瘤清除能力与良好的安全性控制，为攻破实体瘤微环境筑起了新的防线。
图：梁廷波教授团队关于C-CAR031治疗晚期肝癌的临床研究成果在《自然》发表
为何常规免疫治疗在肝癌微环境中屡屡碰壁？
肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌中最普遍的类型。过去数年间，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）联合抗血管生成靶向药物已重塑了一线治疗格局。然而，当一线方案耐药失效后，后续标准二线及后线选择极为受限，患者生存期往往被压缩至数月。在寻找特异性肿瘤抗原时，GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3）被确认为极具潜力的靶标，它在肝癌组织中特异性高表达，在健康肝脏及其他正常器官中几乎不表达。
然而，传统CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中战绩卓著，转战实体瘤时却屡屡受挫。关键在于实体瘤特殊的免疫抑制“城墙”。在晚期肝癌微环境中，存在着极高浓度的转化生长因子-β（TGFβ）。这层屏障宛如厚重的“免疫冻土”，能强力抑制T细胞的浸润、扩增与杀伤活力，导致外源输注的CAR-T细胞尚未深入病灶核心便陷入功能耗竭。C-CAR031正是通过基因工程引入了显性负性TGFβ受体II（dnTGFβRII），给T细胞穿上了一层抗抑制的“隐形装甲”，使其在恶劣的微环境中依然能持续战斗。
临床设计：直面无药可选的终末期难治人群
该项首次人体临床试验（NCT05155189）为单中心、开放标签、剂量递增与扩展的I期研究，专门招募经历了多轮系统治疗后疾病依然进展的终末期肝癌患者。入组的36例患者中，94.4%处于BCLC C期，83.3%合并有肝外转移，代表了临床救治难度最高的一类极高危人群。
图：C-CAR031剂量递增与扩展试验的设计与治疗流程
所有患者在接受标准化清淋预处理后，分别进入四个剂量梯度的队列（0.75×10⁶、1.5×10⁶、2.5×10⁶和4.0×10⁶ CAR-T细胞/公斤体重），接受单次静脉输注。试验核心考察药物安全性耐受性，并系统评估客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。
疗效数据：肿瘤缩小与生存期显著延长
在经过严格的独立评审评估后，C-CAR031在终末期患者群体中展现了极具冲击力的抗肿瘤活性。不仅病灶缩小比例高，肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）亦呈现雪崩式下降。
| 临床评估终点 | 全人群数据（N=36） | 临床价值与解读 |
|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 44.4% | 近半数晚期多线耐药患者达到部分缓解（PR）以上标准 |
| 疾病控制率（DCR） | 91.7% | 绝大多数患者病情得到有效遏制，阻断快速恶化 |
| 靶病灶缩小比例 | 88.9%（中位缩小41.6%） | 肿瘤负荷直接减轻，为缓解压迫与后续治疗赢得空间 |
| AFP显著下降率 | 87.1%（27/31例） | 基线升高的患者中降幅>50%或恢复正常，生物学活性极高 |
| 中位无进展生存期（PFS） | 4.2个月 | 显著优于现有后线挽救性化疗或后线靶向药物历史数据 |
| 中位总生存期（OS） | 14.2个月 | 相比传统多线进展后仅有6-8个月生存期的格局，实现大幅跨越 |
转化医学分析进一步表明，原发耐药与获得性耐药可能与肿瘤细胞表面的GPC3抗原脱落下调、或极端微环境中TGFβ浓度过载有关。而治疗反应优异的患者体内，CCL3和CCL5等趋化因子处于高表达状态，证明其有效激活了机体多重免疫系统的协同歼敌反应。
安全性评估与输注后居家管理要点
细胞疗法的安全性始终是患者与家属关切的重中之重。临床结果表明，C-CAR031的安全风险在临床上具备清晰的可预测性和可控性。
图：C-CAR031在不同剂量组的不良事件及CRS发生情况分析
在整个试验周期内：
- 无剂量限制性毒性（DLT）：各递增剂量组均未触及剂量受限阈值。
- 未见神经毒性（ICANS）：未观察到困扰血液肿瘤CAR-T治疗的免疫效应细胞相关神经毒性综合征。
- 细胞因子释放综合征（CRS）基本轻微：尽管94.4%的受试者出现了CRS反应，但绝大多数为1-2级的低级别发热与寒战，仅在4.0×10⁶最高剂量队列中报告了2例可逆的3级CRS，经标准方案干预后均完全缓解。
患者及家属居家护理与监测指引
对于接受此类前沿细胞免疫治疗的患者，在度过院内观察期后，居家随访依然不可松懈：
- 体温动态监测：每日固定早晚各测量一次体温，若出现超过38℃的持续发热，严禁自行盲目加用强效退热药，应立即联系经治医疗团队，警惕迟发性细胞因子释放或中性粒细胞缺乏合并感染。
- 肝功能与水肿观察：肝癌基础病患者需规律监测腹围变化、巩膜黄染程度以及双下肢水肿状况，警惕肿瘤溶解或一过性免疫炎症造成的转氨酶、胆红素波动。
- 高蛋白与护肝营养支持：饮食应遵循少食多餐、清淡高蛋白（如清蒸鱼、蛋清、去皮禽肉）原则，严格避免粗糙、干硬及油炸食品，防范食管胃底静脉曲张破裂出血。
- 心理调节与疲劳应对：细胞疗法在体内的免疫杀伤过程常伴随明显的机体乏力感，家属应给予充分情感支持，保障患者每日充足睡眠，避免焦虑加剧机体消耗。
前沿药物可及性与MedFind抗癌赋能
目前，C-CAR031仍处于临床开发阶段，尚未在国内或海外正式获批上市。对于身处多线耐药、面临无药可用窘境的晚期实体瘤患者而言，“抗癌药时差”与信息闭塞往往是阻碍重获生机的最大屏障。
面对多线耐药与前沿药物选择难题，MedFind致力于为癌症患者打破信息不对称与地域壁垒：
- 全球前沿药物跨境直邮：依托合法合规的国际医疗通道，为患者链接全球已上市但尚未在国内获批的靶向新药与免疫药物，提供原研正品直邮服务。
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【参考文献】
Zhang Q, Fu Q, Shen Y, et al. GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma. Nature. Published online July 15, 2026. doi:10.1038/s41586-026-10786-z
