复发或难治性多发性骨髓瘤与复发难治性淋巴瘤患者在面对众多前沿免疫疗法时，常面临一个棘手难题：当CAR-T细胞疗法与双特异性抗体（双抗）均可用时，究竟该先用哪一个？药物的使用顺序是否会影响后续治疗的成败？针对靶向BCMA或CD19等靶点的重磅创新药物，如何科学安排治疗计划、确定最佳洗脱期，已成为决定患者长期生存的关键。
靶向同一靶点：CAR-T与双特异性抗体的机制差异
在血液肿瘤治疗领域，CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）与双特异性抗体代表了当前免疫治疗的两大巅峰。在多发性骨髓瘤中，两者普遍聚焦于BCMA（B细胞成熟抗原）；而在非霍奇金淋巴瘤中，两者多靶向CD19或CD20。
- CAR-T细胞疗法：通过提取患者自身T细胞，在体外经基因改造表达CAR受体后再回输体内。它是一种“一次性”给药的活体药物，能在体内大量扩增并持续杀伤肿瘤细胞。
- 双特异性抗体：是一种桥梁分子，一端结合肿瘤抗原（如BCMA或CD20），另一端结合T细胞表面的CD3分子，从而将患者体内的内源性T细胞直接拉近至肿瘤细胞旁进行精准杀伤。
先用双抗还是先做CAR-T？关键数据与顺序之争
针对多发性骨髓瘤及侵袭性B细胞淋巴瘤的临床研究与真实世界数据（如ABC Consortium公布的最新研究结果）显示，治疗顺序对患者的最终疗效有着极其显著的影响。
多项真实世界研究表明，如果患者在接受靶向BCMA的CAR-T疗法之前，已经接受过靶向BCMA的双特异性抗体治疗，后续CAR-T疗法的整体缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）可能会受到不利影响。相比之下，先接受CAR-T细胞治疗、待疾病复发后再使用双特异性抗体的患者，往往能获得更好的CAR-T缓解深度和更长的疾病控制时间。
| 治疗顺序模式 | 对T细胞功能影响 | 肿瘤抗原（如BCMA）表达变化 | 临床疗效反馈及建议 |
|---|---|---|---|
| 先用双特异性抗体 → 后用CAR-T | 长期双抗刺激可能导致T细胞耗竭、功能衰竭 | 肿瘤细胞可能发生抗原下调或缺失 | CAR-T体外扩增及体内杀伤力可能下降，缓解期有所缩短 |
| 先用CAR-T → 后用双特异性抗体 | 使用患者相对“年轻”且未经过度刺激的T细胞制备CAR-T | 初始治疗时抗原密度高，靶向杀伤更彻底 | CAR-T缓解率更高；复发后双抗仍可作为有效的后线挽救方案 |
影响疗效的核心机制：T细胞耗竭与抗原缺失
为什么先使用双特异性抗体会降低后续CAR-T的疗效？医学界目前认为主要有两大原因：
1. T细胞耗竭（T-cell Exhaustion）：双特异性抗体在体内持续激活T细胞，长期高强度的免疫应答会导致患者体内的T细胞逐渐走向衰竭。由于CAR-T细胞是由患者自身的T细胞单采制备而来，如果单采时T细胞已经发生严重耗竭，体外基因转导和扩增的质量就会降低，回输后的体内持久性也会大打折扣。
2. 靶抗原下调或丢失：长期暴露于靶向BCMA或CD19的双抗压力下，肿瘤细胞可能发生免疫逃逸，通过基因突变或蛋白内化降低表面抗原的表达水平，导致后续CAR-T无法精准识别肿瘤目标。
临床实践中的两大困惑：给药洗脱期与前线前移
虽然“先CAR-T后双抗”在理论和部分真实世界数据中更具优势，但在实际临床操作中仍面临两大难题：
困惑一：单采前需要多久的治疗间隔（洗脱期）？为了避免双特异性抗体残留对T细胞单采（Apheresis）及CAR-T制备造成干扰，患者在暂停双抗到进行单采之间究竟需要等待多久？目前最佳洗脱期尚无统一标准，需要结合患者的疾病进展速度与免疫功能恢复情况综合评估。
困惑二：双抗前移至一线治疗的影响。随着临床试验的推进，双特异性抗体联合化疗或免疫疗法正逐步迈向一线治疗。如果双抗成为一线标准方案，未来绝大多数患者在复发时都将是“双抗暴露”状态。届时如何优化CAR-T的结构或联合治疗方案，将是未来的核心研究方向。
患者居家管理与不良反应应对
无论是接受CAR-T细胞治疗还是双特异性抗体治疗，安全性管理和居家护理都至关重要：
- 细胞因子释放综合征（CRS）：多发生在治疗初期，表现为发热、低血压、缺氧等。居家期间需密切监测体温与血压，一旦出现高热应立即联系主治团队。
- 免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：表现为头痛、震颤、语言障碍或意识模糊。家属应密切关注患者的日常表达与书写能力。
- 感染预防：两种疗法均会导致严重的B细胞耗竭与低丙种球蛋白血症。患者应注意饮食卫生、避免前往人群密集场所，并在医生指导下定期补充免疫球蛋白或预防性使用抗感染药物。
全球获批现状与药物可及性破局
目前，全球范围内已有多款靶向BCMA、CD19、CD20或GPRC5D的CAR-T产品和双特异性抗体获批上市。然而，不同国家和地区在获批适应症、上市时间以及医保报销政策上存在显著差异。许多国内患者在面临复发难治困境时，常常遇到海外创新药物国内尚未上市、或者国内CAR-T治疗排队等待期较长等痛点。
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【参考文献】
Wang JS, Ellsworth BL, Melody M, et al. Outcomes for CART as 2L vs 3L vs 4L or beyond in aggressive B-cell lymphoma: real-world evidence from the ABC Consortium. Blood Adv. 2025;10(3):725-732. doi:10.1182/bloodadvances.2025017120
