CDK4/6抑制剂耐药后该怎么办？在HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗中，以哌柏西利（爱博新, Palbociclib）联合氟维司群（芙仕得, Fulvestrant）为代表的方案虽然带来了显著的生存获益，但患者不可避免地会产生耐药。更为棘手的是，过去针对PI3K通路异常的靶向药物大多仅适用于PIK3CA基因突变的患者，而对于占很大比例的PIK3CA野生型（无突变）患者而言，耐药后的选择非常有限。近期，美国食品药品监督管理局（FDA）重磅批准了全PI3K和mTOR双重抑制剂吉达利塞（Gedatolisib）上市，联合氟维司群（无论是否联合哌柏西利），专用于治疗无PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。顶尖肿瘤学专家指出，这一突破性方案有望立即改变临床实践。
双靶协同阻断：吉达利塞如何打破内分泌耐药瓶颈？
PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路的异常激活是导致HR+/HER2-乳腺癌对内分泌治疗及CDK4/6抑制剂产生耐药的主要机制之一。传统单靶点PI3K抑制剂在临床应用中存在两大痛点：一是容易诱发mTOR通路的旁路激活，导致治疗失效；二是往往伴随着严重的高血糖、皮疹或腹泻等毒副作用，限制了长期用药。
吉达利塞作为一种创新的双重抑制剂，能够精准且同时阻断PI3K（包含α、β、γ、δ四种异构体）与mTORC1/mTORC2通路。这种“双靶点同时阻断”的作用机制，不仅能更全面地切断肿瘤细胞的生长与逃逸信号，还能有效降低单通路高剂量阻断带来的严重毒性。
VIKTORIA-1三期临床研究：显著延长生存期，突变与无突变人群双双获益
此次FDA的重磅批准，主要基于大型随机、开放标签的Ⅲ期VIKTORIA-1研究（NCT05501886）的数据。弗莱德·哈钦森癌症中心（Fred Hutch）临床研究部主任Sara Hurvitz教授表示，VIKTORIA-1研究展示出的无进展生存期（PFS）数据非常优异，对临床诊疗具有明确的指导意义。
研究针对不同治疗组合进行了深度评估，其核心临床获益如下：
| 治疗方案 | 作用机制 | 目标患者人群 | 核心获益表现 |
|---|---|---|---|
| 吉达利塞 + 氟维司群 + 哌柏西利 | PI3K/mTOR双靶 + CDK4/6多重阻断 | PIK3CA野生型（无突变）HR+/HER2-晚期乳腺癌 | 较传统对照组显著延长PFS，大幅降低疾病进展风险 |
| 吉达利塞 + 氟维司群 | PI3K/mTOR双靶阻断 | PIK3CA野生型（无突变）HR+/HER2-晚期乳腺癌 | 疗效显著优于氟维司群单药治疗 |
| 氟维司群（标准对照组） | 单药内分泌治疗 | HR+/HER2-晚期乳腺癌标准对照 | 耐药后控制疾病时间较短 |
Hurvitz教授特别强调，无论患者是PIK3CA野生型还是PIK3CA突变型，吉达利塞联合治疗组的PFS数据均持续优于对照组，证明了该药物强大的广谱抑癌活性。
给药方式与安全性：毒性更低，静脉输注流程成熟
对于患者而言，副作用与给药便捷性是选择治疗方案时的关键考量。相比口服PI3K抑制剂常见的严重代谢毒性，吉达利塞展现出了更佳的耐受性特征。
1. 耐受性优势与安全性管理
以往使用口服PI3K抑制剂时，由于严重的毒副作用，患者在治疗前几个月需要极其频繁地前往医院进行血糖和代谢指标监测。而吉达利塞的严重毒性发生率较低，减轻了患者的身体负担与监测压力。
2. 静脉输注的临床可行性
吉达利塞采用静脉输注（IV）给药。Hurvitz教授指出，肿瘤科诊所对静脉给药的日常排程和管理已经非常成熟，因此将吉达利塞引入临床并不会增加诊所的操作难度或扰乱患者的标准治疗流程。
全球获批与国内药品可及性
目前，吉达利塞（商品名：Revtorpyk）已在欧美获得权威批准上市，填补了PIK3CA无突变晚期乳腺癌患者后线治疗的空白。然而，由于新药在国内上市尚需时日，许多急需该药控制疾病进展的中国患者面临着“无药可用”或“因信息差错过最佳治疗期”的现实困境。
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【参考文献】
1. FDA approves gedatolisib with fulvestrant, with or without palbociclib, for HR-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer. News release. FDA. July 14, 2026.
2. Hurvitz SA, Layman RM, Curigliano G, et al. Gedatolisib Plus fulvestrant, with & without palbociclib, vs fulvestrant in patients with HR+/HER2-/PIK3CA wild-type advanced breast cancer: first results from VIKTORIA-1. Presented at: 2025 ESMO Annual Congress; October 17-21, 2025; Berlin, Germany. Abstract LBA17.
