一线PD-1抑制剂治疗失败后，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者还有其他破局希望吗？特别是对于PD-L1表达低或阴性的患者，免疫耐药往往意味着后路受阻、临床可供选择的有效方案寥寥无几。近期发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上的II期RECLAIM临床试验（EudraCT 2020-001097-29）公布了一项突破性发现：在纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）联合伊匹木单抗（逸沃, Ipilimumab）的双免疫方案中加入“亚消融放疗”（Subablative Radiotherapy），能够有效诱导外周T细胞强效激活，在免疫耐药的晚期肺癌患者中观察到确切的客观临床缓解与生存改善。
双免疫联合放疗：为何能破局免疫耐药？
PD-1/PD-L1抑制剂耐药的主要机制之一在于肿瘤微环境的“冷”状态——缺乏肿瘤浸润T细胞以及新抗原暴露不足。当患者先前接受过如帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）等免疫单药治疗并发生进展后，单靠换用另一种PD-1抑制剂很难扭转局面。
亚消融放疗的作用机制在于利用适度剂量的局部辐射，破坏肿瘤细胞并释放大量的肿瘤特异性新抗原，将“冷肿瘤”转化为免疫可识的“热肿瘤”。此时联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗与PD-1抑制剂纳武利尤单抗，能够产生强大的协同效应：伊匹木单抗在淋巴结阶段促进外周T细胞的启动和扩增，而纳武利尤单抗则解除肿瘤微环境中T细胞的耗竭状态。研究表明，放疗不仅能消灭局部照射病灶，还能通过外周T细胞的强效激活引发“远端效应”（Abscopal effect），从而使未接受照射的远端转移病灶同步缩小。
RECLAIM研究关键数据：打破耐药僵局的生存获益
RECLAIM研究是一项单臂、前瞻性II期临床试验，旨在评估亚消融放疗联合双免疫方案治疗PD-1抗体进展后、PD-L1低表达或阴性转移性NSCLC患者的疗效与安全性。试验共入组31例可评估患者，大部分（87.1%）先前接受过帕博利珠单抗治疗，54.8%的患者PD-L1表达率＜1%。
治疗方案为：伊匹木单抗（1 mg/kg，每6周1次）联合纳武利尤单抗（240 mg，每2周1次），同时配合1-4个病灶的亚消融放疗（8 Gy×3分次）；随后继续使用伊匹木单抗（1 mg/kg，每6周1次）与纳武利尤单抗（360 mg，每3周1次）维持治疗。
在未接受放疗照射的肿瘤病灶中评估的疗效数据显示，该联合策略展现出了明确的抗肿瘤活性：
| 评估指标（非照射病灶） | 临床数据结果 | 医学解读与亮点 |
|---|---|---|
| 6周 / 12周客观缓解率（ORR） | 7% / 10%（最佳ORR达29%） | 证实非照射病灶出现显著缩小，具备明确远端效应 |
| 6周 / 12周疾病控制率（DCR） | 58% / 39% | 对过半数免疫耐药患者实现短期病情稳定或缓解 |
| 最佳缓解者（CR/PR）中位OS | 22.5个月（95% CI: 16.1-28.8） | 实现缓解的患者生存期得到大幅度延长 |
| 疾病稳定者（SD）中位OS | 13.5个月（95% CI: 8.8-18.3） | 疾病稳定亦能带来超过1年的生存获益 |
| 疾病进展者（PD）中位OS | 3.1个月（95% CI: 1.6-4.6） | 应答状态与患者生存期呈高度相关（P < .001） |
| PD-L1阴性患者中位PFS | 4.2个月（95% CI: 1.4-9.7） | 在PD-L1阴性难治人群中展现出令人鼓舞的无进展生存 |
此外，研究者在外周血检测中发现，第8天即可观察到显著的外周T细胞早期激活，且在获得缓解的患者中T细胞激活程度明显强于病情进展者。基线肿瘤最大直径之和、年龄、血液炎症标志物及血清白蛋白水平也被证实与治疗应答存在显著相关性。
安全性与居家不良反应管理
在安全性方面，所有患者均发生了不同程度的治疗相关不良反应（TRAEs），但整体安全性在预后较差的后线患者群体中完全可控。最高不良反应级别仅为3级（发生率为26%，共8例），未观察到4级或5级严重不良事件。有5例患者（16%）因免疫相关不良反应（irAEs）终止治疗。
针对双免疫联合放疗可能带来的免疫相关不良反应，患者及家属在居家护理与随访中需重点关注以下几点：
- 皮肤反应：若出现皮疹、瘙痒，避免抓挠，保持皮肤湿润，严重时及时联系医生使用局部或全身皮质类固醇。
- 消化道毒性（免疫性肠炎）：密切监测排便次数。若出现持续性腹泻或腹痛，需排查免疫性肠炎，不可自行盲目止泻。
- 免疫性肺炎：放疗联合免疫治疗需高度警惕咳嗽加重、胸闷或呼吸困难，应定期复查胸部CT。
- 内分泌异常：定期监测甲状腺功能及血糖，注意是否有异常疲劳、畏寒或心悸等症状。
前沿方案的可及性与治疗选择
目前，纳武利尤单抗与伊匹木单抗的双免疫联合疗法已在多个国家获批用于特定肿瘤的一线治疗，但在PD-1耐药后的亚消融放疗联合后线救堵治疗中，仍处于临床探索和精细化人群筛选阶段。对于国内面临免疫耐药、亟需前沿治疗方案的晚期肺癌患者而言，获取最新的国际前沿用药方案及权威诊疗资讯往往存在较深的信息壁垒与海外购药门槛。
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【参考文献】
Ulas EB, Purcell ND, Houda I, et al. Rescue by radiotherapy and anti-CTLA4/PD-1 after failure of anti-PD-1 therapy in patients with metastatic NSCLC: the phase II RECLAIM trial. J Immunother Cancer. 2026;14(6):e014724. doi:10.1136/jitc-2025-014724
