为什么同是晚期肝细胞癌（HCC）患者，接受同样的免疫检查点抑制剂（ICB）方案，有些人的肿瘤显著缩小甚至实现长期带瘤生存，而另一些人却疗效甚微甚至快速进展？免疫治疗的应答差异究竟由什么决定？近年来，以阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab）联合贝伐珠单抗（安维汀, Bevacizumab）为代表的“可安”组合奠定了晚期肝癌一线标准治疗地位，但“哪些人最能从中获益”依然是困扰临床与患者的核心难题。最新的医学研究表明，答案可能深刻隐藏在患者的肝病病因背景之中。
争议焦点：脂肪肝（MASLD）相关肝癌真的对免疫治疗“天生耐药”吗？
随着生活方式的变化，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球发病率上升最快的慢性肝病之一。2021年发表于《自然》（Nature）杂志的一项突破性研究曾提出，MASLD相关肝癌可能属于“免疫耐药型”肿瘤。该研究认为，长期慢性代谢性炎症会导致大量功能耗竭的CD8+T细胞在肝脏蓄积，使免疫检查点抑制剂难以有效激活机体针对肿瘤的免疫杀伤功能，因此MASLD患者接受免疫治疗获益有限。
然而，随后的多项真实世界研究和临床队列却给出了截然相反的结论：来自欧美和亚洲的多个研究团队发现，MASLD相关肝癌患者接受免疫治疗后的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）并未显著劣于病毒性肝癌患者，部分队列甚至展现出相当或更优的预后。这种临床结论的剧烈冲突，促使医学界重新审视：我们是否将复杂的肝癌病因过于简单化了？
肝癌病因分层与免疫微环境重塑机制图
突破性发现：“HBV+MASLD”双病因肝癌展现出超强免疫应答
传统临床实践通常将肝癌简单分为单一病因类别：乙型肝炎（HBV）相关、丙型肝炎（HCV）相关、酒精性肝病或MASLD相关。但在真实世界中，特别是在东亚和中国等HBV高发地区，随着肥胖和代谢综合征的普及，越来越多的肝癌患者同时伴有HBV感染与脂肪肝（MASLD）。
最新发表于《肝脏病学杂志》（Journal of Hepatology）的原创研究打破了传统分类，将患者细分为四种明确的病因亚型，并对其免疫治疗预后进行了对比：
| 病因分类亚型 | HBV感染状态 | MASLD（脂肪肝）状态 | 免疫治疗预后特点 |
|---|---|---|---|
| HBV-/MASLD- | 阴性 | 阴性 | 基线参照组，免疫应答中规中矩 |
| HBV-/MASLD+ | 阴性 | 阳性 | 纯代谢相关，应答率存在异质性 |
| HBV+/MASLD- | 阳性 | 阴性 | 纯病毒相关，对免疫治疗中度敏感 |
| HBV+/MASLD+ | 阳性 | 阳性 | 预后最佳，免疫治疗缓解率与生存期显著领先 |
研究结果令人瞩目：拥有“HBV+/MASLD+”双重病因背景的肝癌患者，在接受免疫治疗后获得了四个亚型中最佳的综合预后。这一结论不仅有力反驳了“脂肪肝必然导致免疫耐药”的单维度假设，更颠覆了将“病毒性”与“代谢性”病因割裂对立的旧观念。
单细胞深度破译：为什么双病因肝癌患者对免疫治疗更敏感？
研究团队通过单细胞转录组测序技术，深入分析了不同病因亚型肿瘤内部的“免疫微环境”图谱，揭示了“HBV+/MASLD+”双病因患者获得优异疗效的底层细胞学机制：
- 高效CD8+T细胞高密度浸润：细胞毒性CD8+T细胞是免疫治疗杀伤肿瘤的主力军。双病因患者肿瘤组织内CD8+T细胞的浸润密度显著高于其他组别。
- 肿瘤反应性T细胞富集：这类T细胞并非“无功受禄”的旁观细胞，而是对肿瘤特异性抗原具有高度识别能力与杀伤活性的精准靶向T细胞。
- 前体耗竭CD8+T细胞比例极高：以往认为耗竭T细胞无法恢复功能，但前沿免疫学发现，“前体耗竭CD8+T细胞”仍保留着强大的增殖与分化潜力。在阿替利珠单抗等PD-L1/PD-1抑制剂作用下，这类细胞能迅速被重新激活并爆发式扩增，持续清除肿瘤细胞。
此外，研究还发现了一个关键生物标志物——脂肪酸结合蛋白4（FABP4）。肿瘤微环境中FABP4高表达的患者，在接受免疫治疗后展现出更好的血管正常化程度及更高的CD8+T细胞浸润率，这为未来 MASLD相关肝癌的精准靶向治疗提供了全新靶点。
临床治疗指导与居家管理建议
基于病因分层的新发现，晚期肝癌患者在制定免疫治疗方案及日常居家管理时，应特别注意以下几点：
- 完善病因学与分子分层检测：在开启免疫治疗前，除常规检测PD-L1表达和AFP指标外，应明确是否合并HBV/HCV感染以及MASLD（脂肪肝）代谢指标，为医生评估免疫治疗敏感性提供完整依据。
- 积极控制基础病毒与代谢疾病：对于HBV阳性患者，全程规范使用强效抗病毒药物（如恩替卡韦、替诺福韦）至关重要，防止免疫治疗期间病毒激活；同时，对于伴有脂肪肝和糖脂代谢异常的患者，应通过合理饮食与适度运动改善肝脏代谢环境。
- 严密监测与处理免疫相关不良反应（irAEs）：联合免疫方案（如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）需警惕免疫性肝炎、高血压及蛋白尿等副作用。居家期间，患者应每日记录血压，定期检测尿蛋白与肝功能，出现异常疲乏、皮肤黄染或腹水加重时及时就医。
全球药物可及性与MedFind助力
随着精准医疗的不断推进，免疫联合靶向治疗已成为晚期肝癌患者争取长期生存的核心武器。例如，作为一线标准方案的阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合疗法已经在全球多个国家和地区获批上市，并在中国成功纳入医保，大大减轻了患者的经济负担。
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【参考文献】
1. Pfister D, et al. NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC. Nature. 2021;592(7854):450-456.
2. Zheng TS, et al. Etiology-based stratification of hepatocellular carcinoma and response to immune checkpoint blockade. Journal of Hepatology. 2026.
3. Ng IO, Lyu G. Immunotherapy in HCC: aetiology matters. eGastroenterology. 2026;4:e100465.
