赞扎替尼联合阿替利珠单抗治疗晚期结直肠癌：FDA审评延期与临床疗效深度解析

晚期肠癌标准治疗失败后，患者该如何打破后线耐药的生存僵局？对于经历多线治疗后进展的转移性结直肠癌患者而言，现有标准疗法的疗效十分有限，急需更具突破性的创新治疗手段。美国食品药品监督管理局（FDA）近日将新一代多靶点酪氨酸激酶抑制剂赞扎替尼（Zanzalintinib）联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab）的新药上市申请（NDA）处方药使用者费用法案（PDUFA）目标审评日期延长3个月，由原定的2026年12月3日调整至2027年3月3日。本次审评延期主要是为了让监管机构有充分时间审核药企最新递交的疗效与安全性补充数据。这一靶向联合免疫方案的临床表现究竟如何？能否成为晚期肠癌患者耐药后的新转机？

靶免协同机制：为何赞扎替尼联合阿替利珠单抗能突破冷肿瘤瓶颈？

结直肠癌在免疫分型上具有显著的异质性。临床上除少数具有高微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的患者对免疫单药敏感外，约95%的转移性结直肠癌患者属于微卫星稳定（MSS）或错配修复完整（pMMR）型，这类肿瘤微环境通常被称为“冷肿瘤”，常规免疫检查点抑制剂难以起效。

赞扎替尼作为新一代口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能高效靶向MET、VEGFR及TAM家族受体（TYRO3、AXL、MERTK）等关键信号通路。这些通路在促进肿瘤血管生成、侵袭转移及介导免疫抑制微环境中起着核心作用。通过阻断这些促癌靶点，赞扎替尼不仅可以直接抑制肿瘤细胞增殖并阻断新生血管，还能重塑免疫微环境，减少免疫抑制细胞浸润，进而与阿替利珠单抗发挥协同增效作用，重新激活抗肿瘤T细胞反应，成功将“冷肿瘤”转化为易受免疫攻击的“热肿瘤”。

STELLAR-303临床数据：显著降低20%死亡风险，无肝转移人群获益更突出

该项NDA申请的核心证据源于一项名为STELLAR-303的全球多中心、随机、开放标签3期临床研究（NCT05425940）。该试验在全球16个国家的121家中心开展，共纳入901例既往接受过标准治疗后进展的非MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者。患者按1:1随机分配，分别接受赞扎替尼（100 mg，每日一次口服）联合阿替利珠单抗（1200 mg，每3周静脉注射一次），或对照组瑞戈非尼（拜万戈, Regorafenib）（160 mg，每日一次口服，每28天周期内服药第1至21天）。

研究设立了两个主要的双主要终点：意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS）以及无肝转移患者的OS。研究数据显示，在全人群中，靶免联合方案展现出明确的生存获益，尤其在特定人群中表现亮眼：

中位随访18个月的数据证实，在难治性晚期肠癌人群中，赞扎替尼联合阿替利珠单抗能将中位总生存期从9.4个月延长至10.9个月，将死亡风险降低20%。更为重要的是，对于未发生肝转移的患者亚组，中位生存期更是达到了15.9个月，显著超越了传统标准靶向药瑞戈非尼的12.7个月，为特定亚组人群带来了极具价值的生存突破。

安全性与不良反应管理：患者居家治疗需警惕哪些信号？

虽然双药联合方案显著提升了抗肿瘤疗效，但在临床应用中，其毒副反应发生率也高于传统单药治疗。在STELLAR-303试验中，接受赞扎替尼联合阿替利珠单抗治疗的446例患者中，有60%（268例）出现了3级或以上的治疗相关不良事件，而瑞戈非尼组该比例为37%（161例）。此外，联合组发生了5例治疗相关死亡，对照组则为1例。因此，在未来的临床应用与日常用药中，精细化的毒副反应监测与居家管理至关重要：

• 高血压与心血管监测：VEGFR靶向抑制剂极易诱发血压波动。患者在居家期间应每日定时监测早晚血压并做记录，若收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg，需及时联络主管医生启动或调整降压药物。
• 蛋白尿与肾功能评估：靶向抗血管生成治疗需定期复查尿常规及肾功能指标。若患者出现眼睑水肿、双下肢浮肿或尿液泡沫显著增多，应警惕蛋白尿的发生。
• 腹泻与消化道管理：腹泻是TKI类药物的常见不良反应。日常应注意清淡饮食，少食多餐，避免高脂、辛辣及乳制品。一旦发生腹泻，应及时补液防脱水，并在医生指导下合理使用止泻药物。
• 免疫相关不良反应（irAE）：由于联合了阿替利珠单抗，患者必须高度警惕免疫相关性肝炎、肺炎或内分泌疾病。如出现剧烈咳嗽、呼吸急促、皮肤巩膜黄染、极度乏力或食欲骤减，切勿擅自停药或拖延，须立即就医排查。

前沿抗癌药物可及性与患者支持指南

随着全球抗癌新药研发的飞速演进，转移性结直肠癌正逐步进入以靶免协同为核心的多维治疗时代。尽管赞扎替尼联合阿替利珠单抗的FDA审评因补充数据核查而顺延至2027年3月，但其公布的优异生存数据已经给晚期结直肠癌患者指明了新的治疗方向。然而，跨国新药从海外审评、获批到中国患者临床实际用药，往往存在显著的“时间差”与复杂的准入障碍。

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【参考文献】

Exelixis, Inc. Current Report on Form 8-K. US Securities and Exchange Commission. Published September 10, 2026. Accessed September 11, 2026. SEC filing. https://tinyurl.com/tuaa3j44

Exelixis announces US FDA accepted the new drug application for zanzalintinib in combination with an immune checkpoint inhibitor for patients with metastatic colorectal cancer. News release. Exelixis. February 2, 2026. Accessed September 11, 2026. https://tinyurl.com/2rh3m9rc