当前列腺癌经过化疗、靶向药与放射治疗后再次进展，患者究竟还能怎么选？转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌发展的终末阶段，而雄激素受体（AR）基因突变往往是导致现有抗癌药物全线耐药的“元凶”。针对这一迫切的临床痛点，新型口服GSPT1分子胶降解剂MRT-2359联合阿帕他胺（安森珂, Apalutamide）的2期临床试验（MODeFIRe-1研究，NCT07745361）已正式完成首例患者给药。结合此前与恩扎卢胺（安可坦, Enzalutamide）联用的亮眼数据，该创新疗法为饱受耐药困扰的晚期前列腺癌患者带来了打破治疗死锁的全新曙光。
晚期耐药困局：为什么AR突变如此难缠？
在去势抵抗性前列腺癌的进展过程中，尽管患者接受了以阿帕他胺或恩扎卢胺为代表的新一代雄激素受体通路抑制剂（ARPI），肿瘤细胞仍会演化出逃逸机制。其中，AR配体结合域（LBD）的点突变（例如AR H875Y、L702H突变）不仅会让原本的靶向药物失效，甚至可能将药物转化为激活肿瘤生长的“激动剂”。当患者相继用尽二代AR抑制剂、紫杉类化疗药物以及放射性配体疗法（如镥-177）后，后续有效治疗手段极其有限，亟需全新机制的靶向药物打破僵局。
分子胶降解剂：直击致癌蛋白转译的全新机制
MRT-2359是一种具有口服生物利用度的高选择性GSPT1分子胶蛋白降解剂（MGD）。其作用机理与传统的受体拮抗剂截然不同：
- 靶向GSPT1翻译终止因子：MRT-2359通过介导GSPT1蛋白的泛素化降解，直接阻断由MYC等原癌基因驱动的异常蛋白翻译过程。
- 多通路同步瓦解：在临床前模型中，MRT-2359能够显著下调前列腺癌生长高度依赖的多种关键致癌蛋白，包括AR受体蛋白、MYC癌蛋白以及周期蛋白Cyclin D1-E2F通路。
- 协同增效逆转耐药：通过与阿帕他胺联合使用，分子胶能够在转录与翻译两个不同维度同时夹击前列腺癌细胞，有效遏制带有AR突变株的克隆扩增。
临床疗效突破：早期数据展现100%疾病控制率
在MODeFIRe-1研究启动之前，MRT-2359联合恩扎卢胺的早期临床探索（NCT05546268研究）已在重度经治的晚期患者中观察到令人振奋的抗肿瘤活性。以下为早期临床队列中AR突变患者的核心疗效数据对比：
| 临床评估指标 | MRT-2359联合方案（AR突变经治人群） | 传统后线挽救治疗历史预期 |
|---|---|---|
| PSA前列腺特异性抗原反应率 | 100%（5/5例患者达到显著下降） | 通常低于15% – 20% |
| 疾病控制率（DCR） | 100%（所有AR突变入组患者均实现肿瘤控制） | 约30% – 40% |
| RECIST客观缓解表现 | 2例患者达成确认的部分缓解（PR） | 极少出现客观肿瘤退缩 |
| 靶病灶退缩深度 | AR H875Y突变患者肿瘤缩小超过60% | 多表现为进行性增大（PD） |
| 入组患者过往治疗背景 | 中位经治多线，均耐药于化疗、二代AR抑制剂及放射治疗 | 多线耐药人群，预后极差 |
正在推进的2期MODeFIRe-1试验采用Simon两阶段设计，计划招募多达25名携带AR突变的mCRPC患者。试验设定MRT-2359口服剂量为每日0.5毫克，采取给药21天、停药7天的28天周期循环方案，并联合标准剂量阿帕他胺，以全面评估无进展生存期（rPFS）、PSA应答及客观缓解深度。
居家管理与副作用应对：患者用药需注意什么？
根据已公布的剂量递增与拓展数据，MRT-2359的整体耐受性良好，但靶向药物联合内分泌治疗仍需严格遵循不良反应监测原则：
- 口腔黏膜炎管理：在剂量爬坡阶段曾观察到3级伴疼痛的口腔黏膜炎（属于剂量限制性毒性）。患者在服药期间应保持早晚温和刷牙，每日使用不含酒精的生理盐水或碳酸氢钠溶液漱口，一旦出现口腔红肿溃疡，应及时联系医生开具对症消炎止痛含漱液。
- 消化道症状预防：轻度腹泻与恶心（多为1至2级）较为常见。建议饮食少食多餐，避免高脂、辛辣刺激及过冷过烫食物。出现腹泻时注意补充口服补液盐，防止电解质紊乱。
- 疲劳与体力维持：乏力感常伴随靶向与内分泌抑制治疗出现。家属应协助患者保持规律作息，在体力允许的前提下每日进行轻度散步，并保证优质蛋白质（如白肉、蛋类、豆制品）的摄入。
- 指标动态监测：治疗期间需遵医嘱定期检测PSA、肝肾功能、血常规及心电图，警惕潜在的代谢异常及骨髓抑制。
全球前沿药械可及性与患者生存希望
目前，MRT-2359尚处于全球多中心临床研发阶段，而阿帕他胺与恩扎卢胺已在全球广泛获批用于转移性及非转移性去势抵抗性前列腺癌的标准治疗。对于中国大陆的晚期前列腺癌患者而言，一旦在常规疗法下遭遇AR突变耐药，往往会面临“无药可用”的时间窗口。如何紧跟全球靶向新药研发进程、安全合规地获取前沿诊疗方案，成为延长生存期的关键。
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【参考文献】
1. Monte Rosa Therapeutics Announces First Patient Dosed in MODeFIRe-1, a Phase 2 Study of MRT-2359 in Combination with Apalutamide in Patients with AR Mutation-Positive Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. News release. Monte Rosa Therapeutics, Inc. August 24, 2026. Accessed August 25, 2026. https://tinyurl.com/54x4jch5
2. Parikh RA, Herzberg B Stein MN, et al. A phase 1/2 study of MRT-2359, a highly selective oral GSPT1 molecular glue degrader (MGD), in combination with enzalutamide in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) harboring AR ligand binding domain (LBD) mutations. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 7):161. doi:10.1200/JCO.2026.44.7_suppl.161
