频繁静脉放血带来的严重缺铁、脑雾和极度疲乏，真性红细胞增多症（PV）患者究竟该如何彻底摆脱？作为一种由JAK2基因突变驱动的骨髓增殖性肿瘤（MPN），PV的治疗核心是将红细胞比容（HCT）严格维持在45%以下，以大幅降低血栓形成与心血管事件的致死风险。然而，无论是单纯依靠传统静脉放血，还是联用羟基脲（Hydrea, Hydroxyurea）、芦可替尼（捷恪卫, Ruxolitinib）或罗培干扰素α-2b（百斯瑞明, Ropeginterferon alfa-2b）等降细胞疗法，真实世界中仍有相当大比例的患者无法实现平稳控靶，长期深陷“放血-缺铁-恶性代偿-再放血”的痛苦循环。如今，靶向TMPRSS6的反义寡核苷酸（ASO）创新药萨帕布鲁森（Sapablursen）正式挺进全球关键3期临床，有望从发病机制深处重构真性红细胞增多症的控靶逻辑。
真红治疗的临床痛点：放血依赖与铁耗竭困局
在PV的传统管理中，静脉放血虽然起效迅速，但存在极大的局限性：不仅红细胞比容波动剧烈、难以维持，且频繁抽血会耗尽体内储存铁，导致严重的机体缺铁状态。很多患者长期承受全身无力、注意力涣散以及严重疲乏等伴随症状。更重要的是，即使接受了现有降细胞药物治疗，很多患者的红细胞比容仍会超标，难以摆脱对放血的持续依赖。
为了从根本上解决红细胞异常增殖，调控机体铁代谢的“铁调素（Hepcidin）通路”成为了近年全球血液肿瘤学界的前沿焦点。其核心机制在于：TMPRSS6是抑制铁调素表达的关键靶点，而铁调素被称为人体的“铁代谢总阀门”。萨帕布鲁森通过靶向抑制TMPRSS6 mRNA，诱导内源性铁调素水平显著上升。当铁调素升高后，巨噬细胞和网状内皮系统会将铁分子牢牢锁定在胞内，骨髓红系造血祖细胞因“断铁缺铁”而无法过度合成红细胞，从而在源头上平稳且持久地压低红细胞比容。
铁调素靶向赛道横向对比：给药周期与机制差异
目前，全球围绕铁调素调控通路的药物研发已形成多维竞争态势，主要涵盖铁调素类似物（如Rusfertide）与核酸靶向疗法（如ASO药物萨帕布鲁森、siRNA药物迪韦司兰（Divesiran））。不同药物在机制途径和临床便利性上各有特色：
| 药物名称 | 药物类别与作用靶点 | 作用机制途径 | 临床给药周期 | 目前研发阶段 |
|---|---|---|---|---|
| 萨帕布鲁森 | 反义寡核苷酸（ASO） / TMPRSS6 | 抑制TMPRSS6，促进内源性铁调素生成 | 每4周皮下注射1次 | 全球3期临床（INTREPID） |
| Rusfertide | 小肽类化合物 / 铁调素受体 | 直接外源模拟铁调素生物学效应 | 每周皮下注射1次 | 已获FDA优先审评资格 |
| 迪韦司兰 | 小干扰RNA（siRNA） / TMPRSS6 | 降解TMPRSS6 mRNA，促进内源性铁调素生成 | 每6至12周皮下注射1次 | 2期临床已达主要终点（SANRECO） |
专家指出，相较于需每周给药的药物，萨帕布鲁森每4周一次的给药间隔处于临床依从性与疗效稳定性的“黄金平衡点”，既避免了频繁注射的负担，又能提供持久平稳的红细胞生成抑制。
2期IMPRSSION研究：放血需求断崖式下降，症状大幅改善
在美国血液学会（ASH）年会上公布的2期IMPRSSION研究（NCT05143957）为萨帕布鲁森的疗效提供了强有力的循证医学证据。该研究纳入了需依赖放血控制的PV患者，评估不同剂量萨帕布鲁森单药或联合现有降细胞疗法的效果：
- 放血频次显著清零：在A队列（先接受120 mg后调至80 mg，每4周一次）中，患者在20周主要终点评估窗口期内，中位放血次数从基线的5.0次骤降至0.0次（降幅P < .0001）；在B队列（40 mg，每4周一次）中，中位放血次数也从5.0次降至1.5次（P = .0001）。
- 红细胞比容持久受控：药物展现出剂量和时间依赖性的血清铁调素升高，受试者的红细胞比容实现持续平稳达标，同时伴随轻度血小板增加（无临床不良后果），对白细胞计数无不良影响。
- 疲乏与疾病症状显著缓解：采用骨髓增殖性肿瘤症状评估表（MPN-SAF-TSS）测定，A队列患者的总症状评分较基线平均降低6.2分（P = .0052），证实该机制不仅控制了实验室指标，还通过体内铁重分布实质性改善了生活质量。
- 安全性与耐受性良好：治疗相关不良反应主要为注射部位轻微局部反应及预期内的贫血（发生率37%），仅8%的患者因不良反应中止治疗，未出现因药物直接导致的非预期严重毒性。
3期INTREPID试验启动：全面验证低风险与高风险PV获益
基于优异的2期结果，全球关键3期INTREPID研究（NCT07429266）现已全面展开。该研究计划在全球招募约250名放血依赖型PV患者，涵盖单用放血治疗的低危患者以及正在接受降细胞治疗但仍需放血的高危患者。
研究共分为三个部分：Part 1a为为期32周的双盲对照期，患者按1:1随机接受萨帕布鲁森（80 mg，每4周皮下注射一次）或安慰剂，核心终点为第20周至第32周内无需进行任何放血；Part 1b为20周的开放标签扩展期，安慰剂组患者可交叉接受萨帕布鲁森治疗；随后进入长达104周的长期安全性随访（Part 2）。次要终点则系统性纳入患者自评结局（PROMIS疲劳量表）与红细胞比容持续达标率。
未来展望与前沿创新药物获取指南
专家认为，萨帕布鲁森获批后将具备双重定位：既可作为低危PV患者摆脱放血的单药一线新策略，保护患者免受组织铁耗竭；亦可与羟基脲、芦可替尼等联合，作为高危难治性红细胞增多患者的强化辅助方案，填补现有降细胞药无法持续控靶的空白。
对于饱受频繁放血折磨、面临现有降细胞药物耐药或不耐受的真性红细胞增多症患者及其家属而言，密切追踪全球前沿药物进展与跨国前沿治疗路径具有至关重要的生存价值。面对前沿新药在国内上市的时间差以及获取复杂性，MedFind致力于搭建前沿抗癌信息共享与互助桥梁。平台不仅持续解读国际最新血液肿瘤临床试验数据与指南动态，还通过AI辅助问诊为患者梳理复杂的病历与个性化靶向选择，并依托合规安全的药品跨境直邮服务网络，协助患者及家庭跨越地域阻隔，以更透明、更可及的方式对接全球前沿创新疗法，重塑生命质量。
【参考文献】
1. Palmer JM, How J, Bose P, et al. Evaluation of the novel TMPRSS6 antisense inhibitor sapablursen for treatment of polycythemia vera: results of the IMPRSSION clinical trial. Presented at: 2025 ASH Annual Meeting; December 6-9, 2025; Orlando, FL.
2. INTREPID: a study of sapablursen evaluating the safety and efficacy in participants with polycythemia vera (PV). ClinicalTrials.gov. Updated 2026. Accessed August 25, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07429266
3. Takeda and Protagonist announce US Food and Drug Administration accepts new drug application and grants priority review for rusfertide as a potential first-in-class therapy for polycythemia vera. News release. Takeda. March 2, 2026. Accessed August 25, 2026. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2026/nda-rusfertide/
4. Silence Therapeutics announces positive topline results from phase 2 SANRECO trial of divesiran in polycythemia vera, supporting its potential best-in-class profile. News release. Silence Therapeutics. August 10, 2026. Accessed August 25, 2026. https://www.businesswire.com/news/home/20260810915756/en/Silence-Therapeutics-Announces-Positive-Topline-Results-from-Phase-2-SANRECO-Trial-of-Divesiran-in-Polycythemia-Vera-Supporting-its-Potential-Best-in-Class-Profile
