晚期肾透明细胞癌在经历靶向药物治疗耐药后，后续还能选择哪些有效的治疗方案？对于很多经历过抗血管生成靶向药（VEGFR-TKI）进展的肾癌患者而言，如何控制肿瘤进展、延长高质量生存期并预防骨骼转移并发症，是临床面临的核心挑战。最新发表在权威肿瘤学期刊《临床生殖泌尿系肿瘤》（Clinical Genitourinary Cancer）上的II期KEYPAD研究结果，为这一困境带来了兼具免疫调节与骨保护双重机制的全新联合探索。
什么是KEYPAD临床研究？设计与机制解析
晚期肾透明细胞癌（ccRCC）高度依赖血管生成，因此抗血管靶向药常作为一线标准方案，但耐药几乎不可避免。地舒单抗（安加维, Denosumab）作为靶向RANKL单克隆抗体，不仅能抑制破骨细胞活性以预防骨相关事件，基础研究更表明阻断RANKL/RANK通路有助于调节肿瘤免疫微环境，改善T细胞浸润。而帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）作为经典的PD-1抑制剂，能够解除机体免疫刹车。研究人员希望借助帕博利珠单抗与地舒单抗的联用，产生协同增效的抗肿瘤反应。
KEYPAD研究（ANZUP 1601；NCT03280667）是一项在澳大利亚16家中心展开的单臂、多中心II期临床试验。入组人群为经组织学确诊、不可切除或转移性且在接受VEGFR-TKI治疗后疾病进展的晚期肾透明细胞癌患者，入组前排除既往接受过免疫检查点抑制剂或地舒单抗治疗者。患者接受帕博利珠单抗每3周一次静脉注射（200 mg），联合地舒单抗皮下注射（第1、8、22天给予120 mg，随后每3周一次），持续治疗直至疾病进展、毒性不可耐受或满24个月。
疗效数据公布：突破靶向耐药瓶颈的表现如何？
在58例可评估疗效的患者中，帕博利珠单抗联合地舒单抗展示了明确的抗肿瘤活性。主要研究终点与次要疗效指标详见下表：
| 疗效评估指标 | KEYPAD研究临床数据 | 95%置信区间 (CI) |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 31% (18/58，均为部分缓解PR) | 20% – 45% |
| 中位起效时间 (TTR) | 2.7 个月 | – |
| 中位缓解持续时间 (DOR) | 17.0 个月 | 8.3 – 30.0 个月 |
| 6个月疾病控制率 (DCR) | 57% | 43% – 70% |
| 6个月无进展生存率 (PFS率) | 53% | 39% – 65% |
| 中位无进展生存期 (mPFS) | 7.5 个月 | 4.0 – 11.0 个月 |
数据显示，确证的客观缓解率达到31%，不仅超过了预设的原假设无效阈值（25%），且对于产生客观反应的患者，其中位缓解持续时间长达17个月，表现出持久的控瘤效果。这一数据与既往二线后单药免疫治疗在TKI耐药后的历史数据相比具有良好的临床竞争力，同时显著延长了患者发生骨相关事件（SRE）的间隔时间。
安全性与毒副作用管理：患者居家需要注意什么？
在参与研究的59例安全性分析患者中，任意级别不良反应发生率为98%，3级及以上不良反应发生率为64%。免疫相关不良反应（irAE）总发生率为32%，其中3级及以上irAE占21%，治疗总体处于可控范围内。
- 常见基础不良反应：主要表现为乏力（53%）、疼痛（29%）和皮疹（27%）。居家期间应保持规律作息，皮疹早期可使用温和无刺激润肤剂，出现瘙痒或皮肤破损需及时告知主治医生。
- 严重不良事件与免疫毒性：3级以上最常见为脂肪酶升高（14%）、结肠炎（7%）、肺部感染（7%）和高血糖（7%）。在免疫治疗期间，如果出现剧烈腹泻、不明原因气促、咳嗽或胸闷，需高度警惕免疫性结肠炎、肺炎或心肌炎，须立即就医处理，切勿自行拖延。
- 地舒单抗特征性风险：研究中报告了3级低钙血症与3级下颌骨坏死各1例。建议患者在开始使用地舒单抗前完成口腔专科检查并处理牙科隐患，治疗期间避免拔牙等侵入性牙科手术，并遵医嘱监测血钙水平、适当补充钙剂与维生素D。
全球药物可及性与患者获取路径
目前，帕博利珠单抗与地舒单抗均已在全球多个国家获批上市，但在晚期肾癌二线领域的“免疫+RANKL抑制剂”联合方案仍属于超说明书探索或前沿临床应用阶段。对于国内面临靶向药进展的晚期肾癌患者而言，如何获取权威规范的联合治疗指导、选择高品质的药品来源以及获得个体化的用药监测，往往存在一定的信息与医疗资源壁垒。
面对抗癌路上的耐药与换药抉择，患者无需独自承担迷茫。MedFind 作为专注于打破全球抗癌信息壁垒的互助服务平台，汇聚全球前沿诊疗指南与最新临床进展。平台提供正规合法且全程可追溯的抗癌药品跨境直邮支持，确保用药真实可及；同时依托专业团队与AI辅助问诊服务，帮助患者精准解读耐药后的最新治疗方案、评估用药可行性并提供居家不良反应管理指导，陪伴每一位患者跨越治疗困境。
【参考文献】
Harris CA, Zebic DS, Morris MF, et al. Pembrolizumab and denosumab in clear-cell renal-cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer. 2026;24(5):102585. doi:10.1016/j.clgc.2026.102585
Denosumab and pembrolizumab in clear cell renal carcinoma (KEYPAD). ClinicalTrials.gov. Updated March 29, 2023. Accessed August 14, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03280667
