多发性骨髓瘤复发耐药后，后续还能换用什么强效方案？对于既往接受过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂治疗的多发性骨髓瘤患者而言，每一次复发都意味着肿瘤克隆更具侵袭性、耐药机制更为复杂，可选的有效药物越来越少。美国食品药品监督管理局（FDA）近日加速批准了伊伯多胺（Iberdomide）联合达雷妥尤单抗（兆珂, Daratumumab）及地塞米松方案（简称IberDd方案），用于治疗既往至少接受过一线治疗（包含蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者。作为全球首个获批的新一代脑蛋白E3连接酶调节剂（CELMoD），该药物的问世打破了传统免疫调节剂的耐药僵局，为面临疾病进展困境的患者提供了全新攻坚武器。
什么是CELMoD？伊伯多胺与传统药物有何不同？
要理解伊伯多胺的临床价值，首先需要明确其背后的药物机制。多发性骨髓瘤治疗中广泛使用的来那度胺（瑞复美, Lenalidomide）属于免疫调节药物（IMiD）。虽然这类药物显著改善了患者预后，但大部分患者最终仍会因靶蛋白结合能力减弱或细胞内信号通路变异而产生获得性耐药。
伊伯多胺属于新型的脑蛋白E3连接酶调节剂（CELMoD）。它与大脑蛋白（Cereblon）的结合亲和力较传统免疫调节剂高出约20倍，能够以极高效率促进关键致癌转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）的靶向泛素化及蛋白酶体降解。这一强效降解机制不仅可以直接诱导耐药骨髓瘤细胞凋亡，还能深度重塑患者的免疫微环境，强力激活T细胞和NK细胞抗肿瘤活性。正因如此，即使骨髓瘤细胞已对来那度胺耐药，伊伯多胺依然能够展现出强大的抗肿瘤效能。
EXCALIBER-RRMM研究：微小残留病转阴率翻倍
本次FDA加速批准主要基于全球多中心III期临床试验EXCALIBER-RRMM（NCT04975997）的中期分析数据。该研究也是FDA以“微小残留病（MRD）阴性状态”作为替代终点加速批准骨髓瘤药物的重要里程碑。
该试验在第2阶段共入组660例既往接受过1至2线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，以1:1的比例随机分组，分别接受IberDd方案（伊伯多胺+达雷妥尤单抗+地塞米松）或标准对照DVd方案（达雷妥尤单抗+硼替佐米（万珂, Bortezomib）+地塞米松）。
| 疗效与设计指标 | IberDd 试验组（伊伯多胺联合方案） | DVd 对照组（传统标准方案） | 统计学差异与临床意义 |
|---|---|---|---|
| 给药剂量与周期 | 伊伯多胺 1.0 mg/日，每28天周期的第1-21天口服 | 硼替佐米皮下注射联合地塞米松标准方案 | 口服给药依从性更优 |
| MRD阴性完全缓解率（敏感度10⁻⁵） | 41%（95% CI: 34%-48%） | 21%（95% CI: 15%-27%） | P < .0001，转阴率提升近一倍 |
| 协同联合机制 | CELMoD协同CD38单抗双重免疫激活 | 蛋白酶体抑制剂协同CD38单抗 | 突破蛋白酶体抑制剂耐药瓶颈 |
在骨髓穿刺二代流式细胞技术（敏感度达到10⁻⁵）检测下，试验组在任意时间点的MRD阴性完全缓解率达到了41%，相比对照组的21%实现了翻倍提升。在骨髓瘤治疗中，达到深度MRD阴性通常预示着更长的无进展生存期（PFS）和更优的总生存期（OS）。
用药剂量及常见副作用的居家管理
伊伯多胺的标准推荐方案为：每次1.0 mg，每日口服1次，在每28天周期的第1至21天给药，随后停药7天。为了确保治疗安全平稳，患者及其家属需密切关注以下不良反应并做好居家护理：
- 中性粒细胞减少症的防范：中性粒细胞减少是该药最常见的不良反应。用药期间必须定期复查血常规。若出现4级中性粒细胞减少，应遵医嘱暂停用药，并皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持升白。居家期间应勤洗手、戴口罩，避免前往人群密集场所，若出现体温超过38.3℃的突发发热需立刻急诊就医。
- 血栓栓塞风险管理：该药说明书附有严重静脉和动脉血栓栓塞的黑框警告。用药前应由医生评估血栓风险，通常需常规联合阿司匹林或低分子肝素进行预防性抗凝。患者若出现单侧下肢肿胀、疼痛或突发胸闷、呼吸困难，须立即排查深静脉血栓或肺栓塞。
- 胚胎-胎儿毒性警示：说明书明确标注胚胎-胎儿毒性黑框警告。育龄期患者在治疗前、治疗期间及停药后一定时间内必须严格采取双重避孕措施。
- 胃肠道及日常体力调节：服药期间若有轻度腹泻或便秘，可采取清淡高蛋白饮食，适量补充水分与电解质；注意劳逸结合，维持规律作息以减轻乏力感。
从后线攻坚到一线维持：伊伯多胺的未来布局
除了本次获批的复发难治适应症外，伊伯多胺正全面推进向前线治疗迈进的多项全球III期研究：
- 移植后维持治疗对比：EXCALIBER-Maintenance研究（NCT05827016）正对比自体造血干细胞移植后使用伊伯多胺单药对比来那度胺单药的维持疗效。
- 双重维持强化方案：GMMG-HD9/DSMM XVIII研究（NCT06216158）正在探索伊伯多胺联合艾沙妥昔单抗（赛可益, Isatuximab）的双药维持策略能否进一步巩固微小残留病阴性深度。
- 新诊断骨髓瘤四药诱导：DETERMINATION-2研究（NCT07624513）将该药整合至新确诊多发性骨髓瘤患者的四药联合诱导治疗中，力争在疾病早期实现超深度缓解。
如何获取全球前沿创新药？
目前，伊伯多胺仅在美国获得FDA加速批准，在中国大陆尚未上市，国内外存在客观的上市时间差，国内面临多重耐药的患者常难以在院内直接获取此类前沿新药。
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【参考文献】
1. FDA grants accelerated approval to iberdomide with daratumumab and hyaluronidase-fihj and dexamethasone for multiple myeloma. News release. US FDA. August 13, 2026.
2. Bristol Myers Squibb Announces Phase 3 EXCALIBER-RRMM Study Evaluating Iberdomide in Combination with Standard Therapies Demonstrated a Significant Improvement in Minimal Residual Disease Negativity Rates in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. News release. Bristol Myers Squibb. September 23, 2025.
3. Lonial S, Dimopoulos MA, Berdeja JG, et al. EXCALIBER-RRMM: a phase III trial of iberdomide, daratumumab, and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Future Oncol. 2025;21(14):1761-1769. doi:10.1080/14796694.2025.2501920
